Целсентри инструкция по применению

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ для "ВииВ Хелскер ЮК, Лтд", Германия/Великобритания

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ацикл

Фармакодинаміка. Механізм діїМаравірок належить до терапевтичного класу CCR5-антагоністів. Маравірок селективно зв’язується з хемокіновим рецептором CCR5, перешкоджаючи проникненню CCR5-тропного ВІЛ-1 до клітини.Противірусна активність у клітинних культурахОптимізоване значення ЕС90 у сироватці крові для 43 ізолятів CCR5-тропного ВІЛ-1 у первинних культурах становило 0,57 (0,06-10,7) нг/мл (незв’язана фракція) без значних відмінностей між різними тестованими підтипами. Маравірок не чинив антивірусної дії в культурах клітин у випадку вірусів, що можуть використовувати CXCR4 як ко-рецептори для проникнення в клітину (віруси з подвійною тропністю або CXCR4-тропні, далі – віруси, що зв'язуються з CXCR4). Антивірусна активність маравіроку проти ВІЛ-2 не досліджувалася.У випадку застосування разом з іншими антиретровірусними препаратами в культурах клітин антагонізму маравіроку та ряду НІЗТ, ННІЗТ, ІП чи інгібітору злиття ВІЛ, ефавіренцу не спостерігалося.РезистентністьІснує два шляхи, якими вірус може уникнути дії маравіроку: селекція вірусів, що можуть застосувати CXCR4 як ко-рецептор для проникнення в клітину (віруси, що зв'язуються з CXCR4) або селекція вірусів, що продовжують застосовувати виключно CCR5 (CCR5-тропні).Резистентність у клітинних культурахПісля серійного пасажу двох CCR5-тропних клінічних вірусних ізолятів у клітинних культурах були виділені варіантні ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до маравіроку. Стійкі до маравіроку віруси залишалися CCR5-тропними, і конверсії CCR5-тропних вірусів до вірусів, що застосовують CXCR4, не відбувалося.Фенотипова резистентність В аналізах із застосуванням серійного розведення маравіроку залежність відповіді від концентрації у випадку маравірокрезистентних вірусів описувалася кривою, яка не досягала рівня 100 % інгібіції. Традиційний підхід зі зміною ЕС50 у кілька разів виявився безрезультатним у випадку вимірювання фенотипової резистентності, оскільки значення іноді залишалися незмінними, незважаючи на суттєве зниження чутливості.Генотипова резистентність Було помічено накопичення мутацій в оболонковому глікопротеїні gp120 (вірусний протеїн, який зв'язує CCR5 з ко-рецептором). Розташування цих мутацій в різних ізолятах було різним, тому значення їх з огляду на чутливість до маравіроку інших вірусів невідоме.Перехресна резистентність Клінічні ВІЛ-1 ізоляти, резистентні до нуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), інгібіторів протеази (ІП) та енфувіртиду, були чутливими до дії маравіроку в клітинних культурах. Маравірокрезистентні віруси, що виявлялися в клітинній культурі, залишалися чутливими до інгібітору злиття енфувіртиду та інгібітору протеази саквінавіру.In vivo Обидва види резистентності спостерігались під час клінічних досліджень як у пацієнтів, які не лікувались раніше, так і у тих, кому проводилось лікування.Наявність вірусів, що використовують CXCR4-рецептори, при несприятливому вірусологічному лікуванні походить з попередньо існуючої вірусної популяції. Проведення тестування перед початком лікування щодо наявності цього вірусу може знизити вірогідність неефективності терапії за цим механізмом.У пацієнтів, інфікованих лише R5-вірусом, при неефективності лікування препарат маравірок може бути все ще активним за умови, що значення максимальної процентної інгібіції (МПІ) становить ≥95 % (PhenoSense Entry assay). Залишкова активність in vivo для вірусів зі значенням МПІ

Маравірок у поєднанні з іншими антиретровірусними лікарськими засобами призначається для застосування раніше лікованим дорослим пацієнтам, інфікованим лише CCR5-тропними ВІЛ-1.

Підвищена чутливість до діючої речовини чи будь-якої допоміжної речовини.

Безпека при порушенні функції печінкиУ ході клінічних досліджень за участю раніше лікованих ВІЛ-інфікованих пацієнтів спостерігалося збільшення побічних реакцій з боку печінки при застосуванні маравіроку, хоча зростання загальної частоти порушення печінкових функцій 3-4 ступеня за класифікацією ACTG не спостерігалося (див. розділ Побічні реакції). Частота випадків гепатобіліарних розладів у пацієнтів, які отримували лікування вперше та приймали маравірок, була меншою, ніж у пацієнтів, які приймали ефавіренц, хоча загальна кількість випадків побічних реакцій з боку печінки та порушення печінкових функцій 3-4 ступеня за класифікацією ACTG у цих пацієнтів була однаковою при застосуванні маравіроку та ефавіренцу. Повідомлялося про випадки маравірок-асоційованої гепатотоксичності та печінкової недостатності з алергічними ознаками. Припинення застосування маравіроку слід обов’язково розглянути для пацієнтів з ознаками чи симптомами гострого гепатиту, зокрема якщо є підозра на медикаментозно індуковану гіперчутливість, або для осіб з підвищеним рівнем трансаміназ у поєднанні з висипаннями чи іншими системними симптомами можливої гіперчутливості (наприклад, такими як кропив’янка, еозинофілія чи підвищений рівень імуноглобуліну Е). Дані щодо застосування препарату пацієнтами із супутніми інфекціями гепатиту В та/або С дуже обмежені. При лікуванні маравіроком таких осіб слід дотримуватися обережності. У випадку супутньої антивірусної терапії гепатиту В та/або С необхідно звернути увагу на відповідну інформацію про ці лікарські препарати.У пацієнтів з уже наявним порушенням функції печінки, в тому числі з хронічним активним гепатитом, частота порушень печінкових функцій в період комбінованої антиретровірусної терапії може зростати, тому її слід контролювати відповідно до загальної практики.Безпека та ефективність маравіроку для пацієнтів з наявними тяжкими захворюваннями печінки спеціально не вивчались. Оскільки досвід застосування маравіроку для лікування пацієнтів з порушеною функцією печінки обмежений, препарат цій групі хворих слід призначати з обережністю (див. розділи Спосіб застосування та дози та Фармакологічні властивості). Реакції гіперчутливості та тяжкі реакції з боку шкіриПовідомлялося про виникнення реакцій гіперчутливості, включаючи тяжкі та небезпечні для життя випадки, у пацієнтів, які лікувались маравіроком, у більшості випадків разом з іншими лікарськими засобами, асоційованими з цими реакціями. Ці реакції характеризувались ознаками, що включали висипання, системні порушення та деколи органні дисфункції та печінкову недостатність. Повідомлялося про випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та медикаментозного висипання з еозинофілією та системними симптомами (див. розділ Побічні реакції). У разі розвитку ознак чи симптомів реакцій гіперчутливості або тяжких реакцій з боку шкіри застосування маравіроку та інших запідозрених препаратів слід припинити негайно. Затримка припинення лікування маравіроком та іншими запідозреними ліками після початку розвитку висипань може спричинити небезпечні для життя реакції. Слід контролювати клінічний стан, включаючи рівень печінкових амінотрансфераз, та почати відповідну терапію.Потенційний вплив на імунітет CCR5-антагоністи потенційно можуть впливати на імунну відповідь на певні інфекції. Це потрібно брати до уваги при лікуванні інфекційних хвороб, таких як активний туберкульоз або інвазивні грибкові інфекції. За даними клінічних досліджень, частота СНІД-асоційованих інфекцій була подібною у групах маравіроку та плацебо.Безпека для серцево-судинної системи Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з підвищеним ризиком серцево-судинних порушень. Взагалі, у таких пацієнтів захворювання серця чи фактори ризику їх виникнення були наявні ще до початку застосування маравіроку, тож відносний його внесок у розвиток захворювання серця невідомий.Постуральна гіпотензія У ході досліджень із застосуванням маравіроку в дозах, вищих за рекомендовані, у здорових добровольців випадки симптоматичної постуральної гіпотензії спостерігалися частіше, ніж у групі плацебо. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з факторами ризику постуральної гіпотензії в анамнезі чи пацієнтам, що знаходяться на лікуванні препаратами, які знижують артеріальний тиск, слід приділяти увагу при застосуванні маравіроку.Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю, які лікуються потенційними CYP3A-інгібіторами чи бустерними інгібіторами протеази (ІП), мають підвищений ризик постуральної гіпотензії внаслідок підвищення концентрації маравіроку.Пацієнти з супутніми серцево-судинними захворюваннями можуть мати підвищений ризик серцево-судинних побічних реакцій, причинених постуральною гіпотонією.Ниркова недостатність У одному дослідженні спостерігалося транзиторне зменшення середнього кліренсу креатиніну у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності так само, як і у здорових добровольців, які отримували маравірок у дозі 150 мг (частота прийому маравіроку: здорові добровольці – 1 раз кожні 12 годин, легкий ступінь ниркової недостатності – 1 раз кожні 24 години, помірний ступінь – 1 раз кожні 48 годин) та саквінавір/ритонавір 1000 мг/100 мг двічі на добу. Не спостерігалося взаємозв’язку між зменшенням середнього кліренсу креатиніну та середнім вихідним рівнем сироваткового креатиніну. Загалом маравірок добре переносився під час цього дослідження з більшою кількістю побічних реакцій (головним чином легких), що виникали у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності, які отримували маравірок та саквінавір/ритонавір.Синдром відновлення імунної відповіді У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на початку високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) може виникати запальна реакція на асимптомні чи залишкові опортуністичні патогени, яка може призводити до серйозних клінічних станів чи до загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися в перші тижні чи місяці після початку ВААРТ. Характерними прикладами можуть бути цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції, а також пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Будь-які симптоми запалення слід оцінити та у разі потреби розпочати лікування. Відновлення імунної відповіді проявлялось аутоімунними порушеннями (хвороба Грейвса, поліміозит, синдром Гієна-Барре), але час їх початку дуже варіабельний, вони можуть виникнути через багато місяців після початку лікування та інколи проявляються атипово.Остеонекроз Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомлялось у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або на тлі тривалої комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або складнощів при русі. Тропізм Маравірок слід застосовувати як частину комбінованої антиретровірусної терапії. Оптимальним є поєднання маравіроку з іншими антиретровірусними засобами, до яких чутливі віруси (див. розділ Фармакологічні властивості).Маравірок слід застосовувати лише у випадку CCR5-тропних ВІЛ-1 (тобто коли не виявлено CXCR4-тропних або вірусів подвійної/змішаної тропності), виявлених методами, достовірність та чутливість яких належним чином підтверджені (див. розділи Показання, Спосіб застосування та дози, Фармакологічні властивості). Неможливо передбачити вірусний тропізм за даними історії лікування чи оцінки накопичених зразків. Лише останній зразок крові пацієнта слід використати для оцінки вірусного тропізму. У ВІЛ-1-інфікованих осіб вірусний тропізм з часом змінюється, тому терапію слід розпочинати невдовзі після тесту. Корекція дози Лікар повинен належним чином відкорегувати дозу маравіроку у випадку супутнього застосування CYP3A4-інгібіторів та/або індукторів, оскільки можливий вплив на концентрації маравіроку та на його терапевтичний ефект (див. розділи Спосіб застосування та дози та Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Слід також ознайомитися з відповідною інформацією про інший лікарський засіб, який застосовують у комбінації з маравіроком.Інформація для пацієнтів Слід довести до відома пацієнтів, що антиретровірусні препарати, в тому числі маравірок, не запобігають передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом чи у випадку контамінації з кров’ю. Потрібно й надалі дотримуватися застережних заходів. Пацієнтам слід також повідомити, що маравірок не виліковує ВІЛ-1-інфекцію.Соєвий лецитин Препарат містить соєвий лецитин. Якщо у хворого є реакції гіперчутливості до арахісу або сої, Целсентрі застосовувати не можна.

Досліджень стосовно впливу маравіроку на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилося. Маравірок може спричинити запаморочення, що може виникнути як один із симптомів можливої постуральної гіпотонії. Слід попередити пацієнтів, що у разі виникнення запаморочення потрібно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автомобілем та робота з іншими механізмами.

Застосування протипоказано дітям (до 18 років).

Лікування слід розпочинати за призначенням лікаря, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.Перш ніж розпочинати лікування маравіроком, має бути підтверджено, що за допомогою провалідованого та чутливого методу у нещодавно отриманому зразку крові пацієнтів визначають лише CCR5-тропний ВІЛ-1 (тобто не визначається вірус із тропізмом до CXCR4 або вірус, що має подвійний/змішаний тропізм). у клінічних дослідженнях лікарського засобу Целсентрі використовувалась оцінка за методом Monogram Trofile. Інші фенотипічні та генотипічні методи оцінки на даний час досліджуються. Тропізм вірусу не може бути надійно передбачений на підставі попереднього лікування та оцінки зразків крові, що зберігалися.На даний час немає даних щодо повторного застосування препарату Целсентрі пацієнтам, інфікованим CCR5-тропним ВІЛ-1, але мають історію невдалого лікування Целсентрі (або іншим CCR5 антагоністом) при подвійному/змішаному чи CXCR4-тропному вірусі. Наразі відсутня інформація щодо переведення пацієнтів із антиретровірусної терапії препаратами інших класів на препарат Целсентрі, у зв’язку з чим слід розглянути інші варіанти лікування для пацієнтів із вірусним навантаженням, що не визначається.  Маравірок можна приймати з їжею або окремо.ДоросліРекомендована доза маравіроку становить 150 мг, 300 мг або 600 мг двічі на добу з урахуванням взаємодії із супутніми антиретровірусними препаратами, призначеними хворому, чи іншими лікувальними засобами (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Пацієнти літнього вікуДосвід застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років обмежений, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні маравіроку пацієнтам літнього віку.Пацієнти з нирковою недостатністюПацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), які отримують потужні інгібітори CYP3A, такі як ритонавір бустерні інгібітори протеаз (за винятком типранавіру/ритонавіру), кобіцистат, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, боцепревір та телапревір рекомендується знизити дозу маравіроку до 150 мг 1 раз на добу.З обережністю слід застосовувати маравірок пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які приймають потужні інгібітори CYP3A. Пацієнти з печінковою недостатністюЄ обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю. Цій групі пацієнтів маравірок слід застосовувати з обережністю.

Найвища доза, яку застосовували у ході клінічних досліджень, дорівнювала 1200 мг. Дозолімітуючою побічною реакцією була постуральна гіпотензія. У собак та мавп за концентрацій препарату у плазмі крові, що в 6 та 12 разів відповідно перевищували концентрації, очікувані у людини за максимальної рекомендованої дози 300 мг двічі на добу, спостерігалося подовження інтервалу QT. Однак клінічно значущого подовження QT-інтервалу порівняно з групою ОБТ не спостерігалося ані в ході досліджень фази 3 із застосуванням рекомендованої дози маравіроку, ані в ході специфічного фармакокінетичного дослідження здатності маравіроку подовжувати цей інтервал.Специфічного антидоту у випадку передозування маравіроку немає. У випадку передозування слід вдатися до загальних підтримуючих заходів, включаючи надання пацієнту положення лежачи, ретельну оцінку основних показників життєздатності, моніторинг артеріального тиску та ЕКГ.За необхідності потрібно видалити активний маравірок, який не встиг всмоктатися, спровокувавши блювання. Для виведення залишків препарату, що не встигли всмоктатися, можливе призначення активованого вугілля. Оскільки маравірок помірно зв’язується з протеїнами, можливе його виведення з організму за допомогою діалізу. Подальше лікування проводиться згідно національних рекомендацій при їх наявності.Застосування в період вагітності або годування груддю.Дотепер немає суттєвих клінічних даних щодо застосування препарату в період вагітності. Результати досліджень на тваринах не свідчать про наявність прямого чи непрямого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постанатальний розвиток. Під час вагітності маравірок слід застосовувати, лише якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати груддю задля попередження передачі ВІЛ-інфекції, а також будь якої побічної реакції у дітей, які отримують грудне молоко. На основі досліджень на тваринах очікується надходження маравіроку в організм дитини з грудним молоком матері, хоча це не підтверджено в дослідженнях на людях. Жінок, які отримують лікування маравіроком, слід проінструктувати щодо можливої трансмісії ВІЛ від матері до дитини так само, як і щодо можливих побічних реакцій у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні.

Найпоширенішими побічними реакціями, що відмічалися під час клінічних досліджень, були нудота, діарея, стомленість та головний біль. Частота цих побічних реакцій становила від  ≥ 1/100 до < 1/10. Частота повідомлень про ці побічні реакції та частота відмін препарату через небажані явища були приблизно однаковими у групі пацієнтів, які приймали маравірок, та у групі пацієнтів, які одержували препарат порівняння.Небажані реакції подано за класами систем органів та частотою виникнення. У кожній групі частоти небажані ефекти наведено в порядку зменшення їх серйозності. За частотою явища класифіковано як дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥1/1000 до 5 х ВМН 4,8 2,9 Аланіламінотрансфераза > 5 х ВМН 2,6 3,4 Загальний білірубін > 5 х ВМН 5,5 5,3 Шлунково-кишкові порушення Амілаза > 5 х ВМН 5,7 5,8 Ліпаза > 5 х ВМН 4,9 6,3 Кров та лімфатична система Абсолютна кількість нейтрофілів < 750/мм3 4,3 1,9 *ВМН – вища межа норми** ОБТ – оптимізована базова терапіяУ пацієнтів, які отримували лікування вперше, частота змін лабораторних показників 3-4 ступеня була схожою у групі пацієнтів, які отримували маравірок, та у групі пацієнтів, які отримували ефавіренц. Дослідження MOTIVATE 1 та MOTIVATE 2 стали відкритими після візиту останнього залученого пацієнта на 48-му тижні. Пацієнти мали право перейти у відкриту MVC BID фазу (застосування маравіроку двічі на добу), яка продовжувалась до 96-го тижня. Подальше спостереження тривало до 5 років, після чого оцінювалась довгострокова безпека за кінцевими точками (LTS/SE), що включали смерть, СНІД-індикаторні події, печінкову недостатність, інфаркт міокарда/ішемію серця, злоякісні новоутворення, рабдоміоліз та інші серйозні інфекції. Частота цих подій зіставна з даними на 96-й тиждень досліджень.Синдром Стівенса-Джонсона був іншою клінічно важливою побічною реакцією помірної та високої інтенсивності, яку виявляли у менше ніж 1 % дорослих пацієнтів, які отримували маравірок у фазі 2b/3 досліджень. Постмаркетингові дані.Дуже рідко повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості. Вони включали медикаментозне висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS–синдром), тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальній некроліз), а також гепатотоксичність і печінкову недостатність із алергічними ознаками. У рідкісних випадках повідомлялося про випадки постуральної гіпотензії, які можуть призвести до знепритомніння.

Маравірок є субстратом цитохрому P450 CYP3A4. Супутнє застосування маравіроку з лікувальними засобами, що індукують CYP3A4, може знижувати концентрацію маравіроку та послаблювати його терапевтичний ефект. Супутнє застосування маравіроку з препаратами, які інгібують CYP3A4, може збільшувати концентрацію маравіроку в плазмі крові. У випадку супутнього застосування маравіроку з CYP3A4 інгібіторами та/або індукторами, рекомендується корекція дози маравіроку. Подальша інформація щодо супутнього застосування лікувальних засобів наведена в таблиці 3.Дослідження мікросом печінки людини та рекомбінантних ферментних систем показали, що маравірок у клінічно значущих концентраціях не пригнічує жодного з основних P450 ферментів (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4). Маравірок істотно не впливає на фармакокінетику мідазоламу, пероральних контрацептивів етинілестрадіолу та левоноргестрелу або на співвідношення 6β-гідроксикортизол/кортизол в сечі, що дає змогу припустити відсутність пригнічення чи індукції CYP3A4 в умовах in vivo. Не дивлячись на відсутність інгібіції CYP2D6 in vitro, маравірок спричиняв підвищення метаболізму дебрисоквіну при застосуванні в дозі 600 мг один раз на добу, але не в дозі 300 мг два рази на добу. Тому за вищих експозицій маравіроку не можна виключати можливу інгібіцію CYP2D6. З огляду на дані досліджень in vitro та клінічних досліджень, здатність маравіроку впливати на фармакокінетику супутніх лікувальних засобів низька.Нирковий кліренс становить близько 23 % загального кліренсу маравіроку, якщо препарат застосовують без інгібіторів CYP3A4. Оскільки задіяні як пасивні, так і активні процеси, існує можливість конкуренції за виведення з іншими активними речовинами, що видаляються нирками. Однак супутнє застосування маравіроку з тенофовіром (субстратом ниркового виведення) та котримоксазолом (який містить триметоприм, інгібітор перенесення катіонів у нирках) показало відсутність впливу на фармакокінетику маравіроку. Окрім цього, застосування маравіроку з ламівудином/зидовудином показало відсутність впливу маравіроку на фармакокінетику ламівудину (виводиться переважно нирками) або зидовудину (метаболізм без участі P450 та нирковий шлях виведення). Маравірок інгібує Р-глікопротеїн in vitro (IC50 становить 183 мкM). Малоймовірно, що системний ефект на Р-глікопротеїн є значущим. Маравірок може пригнічувати Р-глікопротеїн кишечнику та в зв’язку з цим впливати на біодоступність окремих лікарських засобів.Таблиця 3Взаємодії та дози, рекомендовані у випадку застосування маравіроку з іншими лікарськими засобами Лікарські препарати за терапевтичними групами (доза маравіроку у ході дослідження) Вплив на рівень препарату; геометричне середнє співвідношення (90 % конфіденційний інтервал), якщо не зазначено інше Рекомендації щодо сумісного застосування АНТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ Антиретровірусні Підсилювачі фармакокінетики Кобіцистат  Взаємодія не вивчена. Кобіцістат є потенційним інгібітором CYP3A Корекція дози маравіроку до 150 мг двічі на добу при супутньому застосуванні кобіцистату. НІЗТ (нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази) Ламівудин 150 мг двічі на добу (маравірок 300 мг двічі на добу)  AUC12 ламівудину: ↔ 1,13  Cmax  ламівудину: ↔ 1,16 Концентрація маравіроку не вимірювалася, жодного впливу не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та НІЗТ супутньо без зміни дозування. Не спостерігалося/очікувалося ніяких значних взаємодій. Тенофовір 300 мг 1 раз на добу (маравірок 300 мг двічі на добу)  AUC12 маравіроку: ↔ 1,03  Cmax маравіроку: ↔ 1,03 Концентрація тенофовіру не визначалася, жодного ефекту не очікується. Зидовудин 300 мг двічі на добу (маравірок 300 мг двічі на добу)  AUC12 зидовудину: ↔ 0,98 Cmax зидовудину: ↔ 0,92 Концентрація маравіроку не вимірювалася, жодного впливу не очікується. Інгібітори інтегрази Елвітегравір/ритонавір 150/100 мг 1 раз на добу (маравірок 150 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 2,86  Cmax маравіроку: ↑ 2,15 C12 маравіроку: ↑ 4,23 AUC24 елвітегравіру: ↔ 1,07 Cmax елвітегравіру: ↔ 1,01  C24 елвітегравіру: ↔ 1,09 Елвітегравір показаний до застосування тільки при супутньому застосуванні разом з визначеними ритонавір бустерними інгібіторами протеаз. Елвітегравір окремо не має клінічно значущого впливу на маравірок, а ефект, що спостерігається, спричинений ритонавіром. Таким чином, дозу маравіроку слід коригувати відповідно до рекомендації щодо його сумісного застосування з відповідним ІП/ритонавіром (див. Інгібітори протеаз). Ралтегравір 400 мг двічі на добу (маравірок 300 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↓ 0,86  Cmax маравіроку: ↓ 0,79 AUC12 ралтегравіру: ↓0,63 Cmax ралтегравіру: ↔ 0,67 C12 ралтегравіру: ↓ 0,72     Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо ралтегравір без зміни дозування. Не спостерігалося /очікувалося ніяких значних взаємодій. ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу (маравірок 100 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↓ 0,55 Cmax маравіроку: ↓ 0,49 Концентрація ефавіренцу не визначалася, жодного ефекту не очікується. Маравірок 600 мг двічі на добу у разі супутнього застосування ефавіренцу за відсутності потужних інгібіторів CYP3A4. Комбінацію ефавіренц + ІП розглянуто нижче. Етравірин 200 мг двічі на добу (маравірок 300 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↓ 0,47  Cmax маравіроку: ↓ 0,40 AUC12 етравірину: ↔1,06 Cmax етравірину: ↔ 1,05 C12 етравірину: ↔ 1,08   Етравірин затверджений лише для застосування з бустерними інгібіторами протеаз. Комбінацію етравірин + ІП розглянуто нижче. Невірапін 200 мг двічі на добу (маравірок 300 мг 1 раз на добу) AUC12 маравіроку: ↔ порівняно з контролем під час дослідження Cmax маравіроку: ↑ порівняно з контролем під час дослідження Концентрація невірапіну не визначалася, жодного ефекту не очікується. Порівняння з контролем під час дослідження пропонує маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо невірапін без зміни дозування Делавірдин Дані щодо сумісного застосування обмежені. Делавірдин є потенційним CYP3A інгібітором. Популяційний фармакокінетичний аналіз у фазі 3 клінічних досліджень прогнозує зниження дози маравіроку, коли сумісне застосування з делавірдином забезпечує відповідну експозицію маравіроку. Маравірок 150 мг двічі на добу ІП (інгібітори протеаз) ВГС (вірусу гепатиту С) Боцепревір 800 мг тричі на добу (маравірок 150 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 3,02 Cmax маравіроку: ↑ 3,33 C12 маравіроку: ↑ 2,78 Концентрації боцепревіру не змінювались при застосуванні з маравіроком (на основі даних історичного контролю шляхів виведення боцепревіру). Маравірок 150 мг двічі на добу при супутньому застосуванні з боцепревіром Телапревір 750 мг тричі на добу (маравірок 150 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 9,49 Cmax маравіроку: ↑ 7,81 C12 маравіроку: ↑ 10,17 Концентрації телапревіру не змінювались при застосуванні з маравіроком (на основі даних історичного контролю шляхів виведення телапревіру). Маравірок 150 мг двічі на добу при супутньому застосуванні з телапревіром ІП (інгібітори протеаз) BІЛ Атазанавір 400 мг 1 раз на добу (маравірок 300 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 3,57 Cmax маравіроку: ↑ 2,09 Концентрація атазанавіру не визначалася, жодного ефекту не очікується. Маравірок 150 мг двічі на добу при застосуванні з ІП за винятком застосування з типранавіром/ритонавіром, коли маравірок слід застосовувати у дозі 300 мг двічі на добу.   Атазанавір /ритонавір 300 мг/100 мг 1 раз на добу (маравірок 300 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 4,88 Cmax маравіроку: ↑ 2,67 Концентрації атазанавіру/ ритонавіру не визначалися, жодного ефекту не очікується. Лопінавір/ритонавір 400 мг/100 мг двічі на добу (маравірок 100 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 3,95 Cmax маравіроку: ↑ 1,97 Концентрації лопінавіру/ ритонавіру не визначалися, жодного ефекту не очікується. Саквінавір/ритонавір 1000 мг/100 мг двічі на добу (маравірок 100 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 9,77 Cmax маравіроку : ↑ 4,78 Концентрації саквінавіру/ритонавіру не визначалися, жодних ефектів не очікується. Дарунавір/ритонавір 600 мг/100 мг двічі на добу (маравірок 150 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 4,05 Cmax маравіроку: ↑ 2,29 Концентрації дарунавіру/ритонавіру узгоджувалися з даними під час дослідження.   Нелфінавір Дані щодо супутнього застосування з нелфінавіром обмежені. Нелфінавір – це потужний CYP3A4-інгібітор та очікується підвищення концентрації маравіроку. Індинавір Дані щодо супутнього застосування з індинавіром обмежені. Індинавір – це потужний CYP3A4-інгібітор. Результати популяційного ФК-аналізу в ході досліджень фази 3 свідчать, що зменшення дози маравіроку за супутнього застосування індинавіру забезпечує відповідні експозиції маравіроку. Типранавір/ритонавір 500 мг/200 мг двічі на добу (маравірок 150 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↔ 1,02 Cmax маравіроку: ↔ 0,86 Концентрації типранавіру/ ритонавіру узгоджувалися з даними під час дослідження.     Фосампренавір/ритонавір 700 мг/100 мг двічі на добу (маравірок 150 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 2,49 Cmax маравіроку: ↑ 1,52 C12 маравіроку: ↑ 4,74 AUC12 ампренавіру: ↓ 0,65 Cmax ампренавіру: ↓ 0,66 C12 ампренавіру: ↓ 0,64 AUC12 ритонавіру: ↓ 0,66 Cmax ритонавіру: ↓ 0,61 C12 ритонавіру: ↔ 0,86 Сумісне застосування не рекомендовано. Спостерігали значні зниження Cmin ампренавіру, які можуть призвести до вірусологічної невдачі лікування пацієнтів.  ННІЗТ + ІП Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу + лопінавір/ритонавір 400 мг/100 мг двічі на добу (маравірок 300 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 2,53 Cmax маравіроку: ↑ 1,25 Концентрації ефавіренцу, лопінавіру/ритонавіру не визначалися, жодного ефекту не очікується. Маравірок 150 мг двічі на добу у разі супутнього застосування ефавіренцу та ІП (за винятком типранавіру/ритонавіру, коли доза маравіроку повинна становити 600 мг двічі на добу). Сумісне застосування з фосампренавіром/ритонавіром не рекомендоване.   Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу + саквінавір/ритонавір 1000мг/100 мг двічі на добу (маравірок 100 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 5,00 Cmax маравіроку: ↑ 2,26 Концентрації ефавіренцу, саквінавіру/ритонавіру не визначалися, жодного ефекту не очікується. Ефавіренз та атазанавір/ритонавір або дарунавір/ритонавір Не досліджувалося. З огляду на ступінь пригнічення атазанавіром/ ритонавіром або дарунавіром/ ритонавіром за відсутності ефавіренцу, можливе зростання експозиції. Етравірин та дарунавір/ритонавір (маравірок 150 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↑ 3,10 Cmax маравіроку: ↑ 1,77 AUC12 етравірину: ↔ 1,00 Cmax етравірину: ↔ 1,08 C12 етравірину: ↓ 0,81 AUC12 дарунавіру: ↓ 0,86 Cmax дарунавіру: ↔ 0,96 C12 дарунавіру: ↓ 0,77 AUC12 ритонавіру: ↔ 0,93 Cmax ритонавіру: ↔ 1,02 C12 ритонавіру: ↓ 0,74 Маравірок 150 мг двічі на добу у разі супутнього застосування етравірину та ІП. Сумісне застосування з фосампренавіром/ритонавіром не рекомендоване. Етравірин та лапінавір/ритонавір, саквінавір/ритонавір або атазанавір/ритонавір Не досліджувалося. З огляду на ступінь пригнічення лопінавіром/ритонавіром, саквінавіром/ритонавіром або атазанавіром/ритонавіром за відсутності етравірину, можливе зростання експозиції. Антибіотики Сульфаметоксазол/тримето-прим 800 мг/160 мг двічі на добу (маравірок 300 мг двічі на добу) AUC12 маравіроку: ↔ 1,11 Cmax маравіроку: ↔ 1,19 Концентрації сульфаметоксазолу/триметоприму не визначалися, жодних ефектів не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо сульфаметоксазол/тримето- прим можна застосовувати без зміни дози Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу (маравірок 100 мг двічі на добу) AUC маравіроку: ↓ 0,37 Cmax маравіроку: ↓ 0,34 Концентрація рифампіцину не визначалася, жодного ефекту не очікується. Маравірок 600 мг двічі на добу у разі супутнього застосування з рифампіцином та відсутності сильного CYP3A4 інгібітору. Така зміна дозування у ВІЛ-інфікованих не вивчалася (див. також розділ Особливості застосування). Рифампіцин+ефавіренц Комбінація з двома індукторами не вивчалась. Існує ризик втрати вірусологічної відповіді та розвитку резистентності Сумісне застосування маравіроку та рифампіцину+ефавіренцу не рекомендується Рифабутин + ІП Не досліджувалося. Рифабутин вважається слабшим індуктором ніж рифампіцин. У випадку поєднання рифабутину з інгібіторами протеази, що є потужними інгібіторами CYP3A4, можлива результуюча інгібіторна дія на маравірок. Маравірок 150 мг двічі на добу у випадку супутнього застосування з рифабутином у присутності ІП (окрім випадків застосування типранавіру/ ритонавіру, коли доза маравіроку становить 300 мг двічі на добу) (див. також розділ Особливості застосування). Сумісне застосування з фосампренавіром/ритонавіром не рекомендоване. Кларитроміцин, телітроміцин Не досліджувалися, але обидва є потужними інгібіторами CYP3A4 і, вірогідно, підвищуватимуть концентрацію маравіроку. Маравірок 150 мг двічі на добу у разі супутнього застосування кларитроміцину та телітроміцину. Протигрибкові препарати Кетоконазол 400 мг 1 раз на добу (маравірок 100 мг двічі на добу) AUCtau маравіроку: ↑ 5,00 Cmax маравіроку: ↑ 3,38 Концентрація кетоконазолу не визначалася, жодного ефекту не очікується. Маравірок 150 мг двічі на добу у разі супутнього застосування кетоконазолу. Ітраконазол Не досліджувався. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 і, вірогідно, збільшуватиме експозиції маравіроку. Маравірок 150 мг двічі на добу у разі супутнього застосування ітраконазолу. Флуконазол Флуконазол вважається помірним інгібітором CYP3A4. Результати популяційних ФК-досліджень свідчать, що немає необхідності в корекції дози маравіроку. Маравірок у дозі 300 мг двічі на добу слід застосовувати з обережністю у випадку супутнього застосування флуконазолу. Противірусні препарати Засоби проти вірусу гепатиту С Пегільовані інтерферони та рибавірин не досліджувалися, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо пегільований інтерферон або рибавірин застосовують без зміни дозування. ЗЛОВЖИВАННЯ ПРЕПАРАТАМИ Метадон Не досліджувався, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо метадон застосовують без зміни дозування. Бупренорфін Не досліджувався, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо бупренорфін застосовують без зміни дозування. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ПРЕПАРАТИ Статини Не досліджувалися, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо статини застосовують без зміни дозування. Антиаритмічні препарати Дигоксин 0,25 мг одноразово (маравірок 300 мг двічі на добу)  AUCt дигоксину: ↔ 1,00 Cmax дигоксину: ↔ 1,04 Концентрація маравіроку не визначалася, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо дигоксин застосовують без зміни дозування. Ефект маравіроку при застосуванні у дозі 600 мг двічі на добу з дигоксином не вивчали.   ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ   Етинілестрадіол 30 мкг 1 раз на добу (маравірок 100 мг двічі на добу) AUCt етинілестрадіолу: ↔ 1,00 Cmax етинілестрадіолу: ↔ 0,99 Концентрація маравіроку не визначалася, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо етинілестрадіол застосовують без зміни дозування.   Левоноргестрел 150 мкг 1 раз на добу (маравірок 100 мг двічі на добу)  AUC12 левоноргестрелу: ↔ 0,98 Cmax левоноргестрелу: ↔ 1,01 Концентрація маравіроку не визначалася, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо левоноргестрел застосовують без зміни дозування.   СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ   Бензодіазепіни   Мідазолам 7,5 мг 1 раз на добу (маравірок 300 мг двічі на добу)  AUC мідазоламу: ↔ 1,18 Cmax мідазоламу: ↔ 1,21 Концентрація маравіроку не визначалася, взаємодій не очікується. Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо мідазолам застосовують без зміни дозування.   РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ   Звіробій (Hypericum Perforatum) Супутнє застосування звіробою та маравіроку вірогідно спричинить значне зниження концентрацій останнього і може призвести до субоптимальних рівнів, а також до втрати вірусологічної реакції та до можливості розвитку резистентності до маравіроку. Супутнє застосування маравіроку та звіробою чи препаратів, що його містять, не рекомендується.

5 років.

Зберігати при температурі не вище 30 оC. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток в 1 блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Без рецепта.

МісцезнаходженняПфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.