Дификлир таблетки инструкция по применению

действующее вещество: fidaxomicin;

1 таблетка содержит фидаксомицин 200 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол (Е 321), натрия крахмала, магния стеарат оболочка: Опадрай II белый 85G18490.

Хогемат 2, 7942 ИП Меппел, Нидерланды / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands.

Местонахождение заявителя.

Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г.. Киев, ул. Пимоненко, 13 кор. 7-В, оф. 41.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б.В. в адрес 04050, г.. Киев, ул. Пимоненко, 13, корп. 7-В, офис 41, тел. 044-490-68-25, факс: 044-490-68-26.

Фармакологические.

Фидаксомицин ̶ это антибиотик, который относится к классу макроциклических антибактериальных средств. Фидаксомицин оказывает бактерицидное действие и тормозит синтез РНК бактериальной РНК-полимеразы. Препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от участка действия рифамицинам. Подавление действия РНК-полимеразы клостридии происходит при концентрации, в 20 раз ниже от концентрации, необходимой для подавления действия ферментов кишечной палочки E . Coli (1 мкм против 20 мкм) это частично объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицину. I n vitro фидаксомицин подавляет спорообразования C . d ifficile .

Фидаксомицин является лекарственным средством местного действия. Поэтому оценка системной фармакокинетики / фармакодинамики не проводилась, хотя данные, полученные in vitro , свидетельствуют о том, что для фидаксомицину характерна бактерицидное действие, зависит от времени, и срок, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть лучшим прогностическим параметром клинической эффективности.

Фидаксомицин является лекарственным средством местного действия и не может применяться для лечения системных инфекций, поэтому не имеет значения установления границ клинического порога.
Эпидемиологическое пороговое значение для фидаксомицину и C . difficile , что отделяет популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной резистентностью, составляет ≥ 1,0 мг / л.

Спектр противомикробного действия.

Фидаксомицин является противомикробным лекарственным средством с узким спектром действия, оказывает бактерицидное действие в отношении C . difficile . МПК90 фидаксомицину относительно C . difficile составляет 0,25 мг / л, а в отношении его основного метаболита ОР-1118 ̶ 8 мг / л. Грамотрицательные микроорганизмы чувствительны к фидаксомицину.

Воздействие на микрофлору кишечника.

При проведении исследований показано, что лечение фидаксомицином не влияет на концентрацию бактероидов и других основных компонентов микробиоты кала у пациентов с инфекциями, обусловленными C . difficile .

Механизм развития резистентности.

Механизмы развития резистентности неизвестны. Не было обнаружено также перекрестной устойчивости к любому другому классу антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину связано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.

Кл и ночная эффективность.

В ключевых клинических исследованиях частота рецидивов в течение 30 дней после окончания лечения оценивалась как вторичная конечная точка.

Случаи рецидивов (включая обострения) отмечались значительно реже при лечении фидаксомицином (14,1% по сравнению с 26,0% при доверительном интервале (ДИ) 95% [-16,8% - 6,8%]), хотя план этих исследований не давал возможности предотвратить повторное инфицирование новым штаммом.

Фармакокинетика.

Данные по биодоступности у человека отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев максимальной концентрации после приема 200 мг фидаксомицину составляет примерно 9,88 нг / мл, а AUC0-t ̶ 69,5 нг × ч / мл, при этом Тмакс составляет 1,75 ч. У пациентов с инфекцией C . difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицину и его метаболита ОР-1118 в плазме крови в 2 ̶ 6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицину каждые 12:00 в течение 10 дней отмечались совсем незначительное накопление фидаксомицину и ОР-1118 в плазме крови.

При одновременном приеме фидаксомицину с пищей с высоким содержанием жира концентрация фидаксомицину и ОР-1118 (С макс) в плазме крови была ниже (22%), чем при приеме натощак, где концентрация в крови составила 33%, хотя показатели AUC0-t были одинаковыми.

Фидаксомицин и метаболит ОР-1118 являются субстратами для P- гликопротеинов.

В исследованиях in vitro показано, что фидаксомицин и его метаболиты ОР-1118 являются ингибиторами транспортеров BCRP, MRP2 и OATP2B1, однако не отмечалось, что они их субстратами.

Клиническая значимость ингибирования MRP2 еще неизвестна.

Распределение.

Из-за очень ограниченное всасывание фидаксомицину у людей объем распределения неизвестен.

Метаболизм

В связи с низким всасыванием фидаксомицину не проводился развернутый анализ на наличие метаболитов в плазме крови.

Вследствие гидролиза эфира изомасляной кислоты образуется основной метаболит ОР-1118.

Исследования метаболизма in vitro показывают, что образование ОР-1118 не зависит от ферментов цитохрома Р450. Этот метаболит оказывает также противомикробное действие (см. Раздел «Фармакологические»)

Иn vitro фидаксомицин не переключайте и не подавляет ферменты цитохрома P450.

Вывод.

После однократного приема 200 мг фидаксомицину большая часть дозы (более 92%) выводится с калом в виде фидаксомицину и его метаболита ОР-1118 (66%).

Основные пути вывода фидаксомицину из системного кровообращения не описаны. Фидаксомицин незначительно выводится с мочой (<1%). В моче людей проявляли только очень малое количество ОР-1118, фидаксомицин в моче не оказывался. Период полувыведения фидаксомицину составляет примерно 8 ̶ 10:00.

Особенно и популяции.

Пациенты пожилого возраста .

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) в плазме крови отмечаются более высокие концентрации фидаксомицину. Концентрации фидаксомицину и ОР-1118 были примерно в 2 раза выше у пациентов ≥ 65 лет по сравнению с пациентами <65 лет. Это различие не считается клинически значимым.

Воспалительные заболевания кишечника.

Данные открытого неконтролируемого клинического исследования с участием пациентов с инфекцией, вызванной C. difficile, и сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника указывают на отсутствие существенных различий концентрации фидаксомицину или его основного метаболита OP-1118 у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника по сравнению с пациентами с нормальной функцией кишечнике в других исследованиях. Максимальная концентрация фидаксомицину и ОР-1118 в плазме крови у пациентов с инфекцией, вызванной C. difficile, с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией кишечника.

Печеночная недостаточность.

Некоторые данные, полученные в исследованиях ИИИ фазы у пациентов с наличием в анамнезе цирроза печени, показывают, что средние концентрации фидаксомицину и ОР-1118 в плазме крови могут быть соответственно примерно в 2 и 3 раза выше, чем у пациентов без цирроза печени.

Почечная недостаточность.

Некоторые данные указывают на отсутствие существенных различий концентрации фидаксомицину или ОР-1118 в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл / мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл / мин).

Пол, масса тела и раса.

По данным исследований пол, масса тела и раса не влияют на концентрацию фидаксомицину или его метаболита ОР-1118 в плазме крови.

Лечение у взрослых инфекций, вызванных Clostridium difficile, известных также как диарея, ассоциированная с C. d ifficile .

Повышенная чувствительность к фидаксомицину или к любым другим компонентам препарата.

Сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, включая тяжелый ангионевротический отек. Если во время лечения Дификлиром возникают тяжелые аллергические реакции, прием препарата необходимо прекратить и принять соответствующие меры.

У некоторых пациентов с реакциями гиперчувствительности отмечались в анамнезе аллергические реакции на макролиды. Следует с осторожностью применять фидаксомицин пациентам с аллергией на макролиды.

В связи с ограниченностью клинических данных фидаксомицин необходимо применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Фармакокинетика»).

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин необходимо с осторожностью применять пациентам с псевдомембранозным колитом, фульминантная или угрожающей жизни инфекцией, вызванной C . difficile .

Не рекомендуется одновременный прием фидаксомицину с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

беременность

Данные по применению фидаксомицину беременным женщинам отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывали о прямое или косвенное токсическое действие на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения лекарственного средства Дификлир во время беременности.

Кормления грудью.

Неизвестно, выводится фидаксомицин и его метаболиты с грудным молоком. В связи с низкой концентрацией фидаксомицину в системном кровообращения не ожидается какого-либо влияния препарата на новорожденных или младенцев, находящихся на грудном вскармливании, но нельзя исключить риска для новорожденных или младенцев. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или отмены / прекращения лечения лекарственным средством Дификлир, учитывая пользу от лечения для женщины и пользе грудного кормления для ребенка.

фертильность

НЕ отмечался влияние фидаксомицину на фертильность при проведении исследований на животных.

Дификлир не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Безопасность и эффективность применения фидаксомицину детям (в возрасте до 18 лет) не оценивались. Отсутствуют данные о применении детям.

Взрослые, в т.ч. и пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)

Рекомендуемая доза ̶ 200 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки (каждые 12:00) в течение 10 дней.

Почечная недостаточность.

Отсутствует необходимость в коррекции дозы. В связи с ограниченностью клинических данных по применению данной группе пациентов Дификлир следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность.

Отсутствует необходимость в коррекции дозы. В связи с ограниченностью клинических данных по применению этой группе пациентов Дификлир следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дификлир предназначен для перорального применения.

Дификлир можно принимать во время или независимо от приема пищи.

О случаях острой передозировки не сообщалось в ходе клинических исследований и послерегистрационного периода. Хотя нельзя исключить возможность возникновения побочных реакций и рекомендаций относительно общих поддерживающих мер.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением были рвота, тошнота и запор.

В таблице ниже побочные реакции, связанные с применением фидаксомицину 2 раза в сутки для лечения инфекций, вызванных C . d ifficile , которые наблюдались минимум в двух пациентов; побочные реакции распределены по системам организма.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто (≥ 1000 - <1/100); редко (≥ 1/10000 - <1/1 000) очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным). В пределах указанной частоты побочных реакций подаются в порядке убывания серьезности.

Побочные реакции соответственно классификации MedDRA

Описание отдельных побочных реакций

Об острые реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек и одышка, сообщалось в послерегистрационный период (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Влияние ингибиторов Р-гликопротеина на фидаксомицин

Одновременное применение однократных доз ингибитора Р-гликопротеина циклоспорина А и лекарственного средства Дификлир у здоровых добровольцев приводило к повышению значений максимальной концентрации и AUC (Area Under the Curve - площади под фармакокинетической кривой) фидаксомицину, в 4 раза и 2 раза соответственно и к повышению значений максимальной концентрации и AUC его основного метаболита ОР-1118 в 9,5 раза и 4 раза соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций непонятна, не рекомендуется одновременное применение фидаксомицину с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Влияние фидаксомицину на субстраты Р-гликопротеина

Фидаксомицин является субстратом Р-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором Р-гликопротеина в кишечнике.

Дификлир при приеме в дозе 200 мг 2 раза в сутки оказывает клинически незначительное влияние на концентрацию дигоксина в системном кровообращения.

Однако нельзя исключить более выраженное влияние на субстраты Р-гликопротеина с более низкой биодоступностью, которые более восприимчивы к подавлению Р-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.

Влияние фидаксомицину на другие транспортеры

Фидаксомицин не имеет клинически значимого влияния на экспозицию розувастатина, субстрата транспортеров ОАТР2В1 и BCRP. Одновременное применение фидаксомицину два раза в сутки в дозе 200 мг с розувастатином в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не имеет клинически значимого влияния на AUCinf розувастатина.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С.

По 10 таблеток в блистере, по 2 или 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.