Фторурацил-Дарница инструкция по применению

Дарница, ФФ, ЧАО, г.Киев, Украина

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Фармакодинаміка. Фторурацил належить до структурних аналогів піримідину і виявляє протипухлинну активність як антиметаболіт нуклеїнового обміну.Фторурацил пригнічує ріст епітеліальних новоутворень і меншою мірою впливає на пухлини залозного походження. Препарат інактивується в печінці і виявляє виражену гепатотоксичність. Пригнічує імунологічну активність організму.Фармакокінетика. Легко проходить через гістогематичні бар’єри, включаючи гематоенцефалічний бар’єр, і розподіляється у тканинах (пухлини, кістковий мозок, печінки) і рідинах організму (спинномозкова, позаклітинна). При внутрішньовенному введенні період напіввиведення фторурацилу із плазми становить приблизно 16 хв (у діапазоні 8-20 хв), залежить від введеної дози. Виводиться через дихальні шляхи (60-80 % у вигляді вуглецю діоксиду) і нирками (приблизно 7-20 % в незміненому вигляді, 90 % – протягом першої години). Протягом 6 годин в незміненому вигляді виводиться із сечею менше 20 % одноразової дози (внутрішньовенне введення). Невелика кількість фторурацилу виводиться з жовчею.

Паліативна моно- або комбінована з іншими цитостатиками терапія ряду злоякісних пухлин, особливо раку товстої кишки і молочної залози.

Підвищена чутливість до фторурацилу або до інших компонентів препарату. Виснаження або пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними засобами. Виражені зміни складу периферичної крові: рівень лейкоцитів нижче 4х109/л, тромбоцитів – нижче 150х109/л. Виражені порушення функції печінки та нирок, синдром мальабсорбції, тяжкі інфекційні захворювання, виразки слизової оболонки ротової порожнини та шлунково-кишкового тракту, псевдомембранозний коліт, тяжка діарея, сильне виснаження, рівень білірубіну в плазмі крові понад 85 мкмоль/л.Активна вакцинація у період лікування фторурацилом.Препарат абсолютно протипоказаний під час вагітності, при кровотечах будь-якої локалізації, у період годування груддю. Забороняється застосовувати препарат дітям.Не застосовують для лікування доброякісних пухлин. Не можна приймати одночасно з бривудином, соривудином або з їх аналогами. Бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідиндегідрогенази, що руйнує фторурацил.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях із Фторурацилом-Дарниця необхідно додержуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеному приміщенні.Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилось, їх ретельно промивають водою з милом. У разі потрапляння розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою. Вагітні медичні працівниці не повинні працювати з препаратом.

Лікування Фторурацилом-Дарниця повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів. Хворі повинні знаходитися в умовах стаціонару. При адекватному лікуванні Фторурацилом-Дарниця зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відмічають у період між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.Рекомендується щодня контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня менше 100´109/л, а лейкоцитів – менше 3´109/л. При зменшенні кількості лейкоцитів менше 2´109/л, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок слизової оболонки ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок травного тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечі і крововиливах будь-якої локалізації. Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози.Фторурацил-Дарниця слід з обережністю призначати хворим з порушеннями функції нирок або печінки, а також із жовтяницею. Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. У разі тяжких кардіотоксичних ефектів лікування фторурацилом треба припинити. Фторурацил може чинити токсичну дію на серцеву систему навіть тих пацієнтів, у яких відсутні прояви захворювань серця в анамнезі.Були повідомлення про збільшення токсичних ефектів у хворих з дефіцитом ферменту дегідропіримідиндегідрогенази (ДПД), що відіграє важливу роль у розпаді фторурацилу. Щодо взаємодії з нуклеозидними аналогами див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.У разі випадкового застосування бривудину пацієнтам, які лікуються Фторурацилом-Дарниця, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність Фторурацилу-Дарниця. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи повинні бути спрямовані на запобігання системним інфекціям та дегідратації.За пацієнтами, які приймають фенітоїн одночасно з Фторурацилом-Дарниця, слід встановити постійний нагляд, оскільки існує можливість підвищення фенітоїну в плазмі.Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високого ризику (які одержали високі дози променевої терапії на ділянку таза, алкілуючі препарати, пацієнтів, які перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).Під час лікування фторурацилом і протягом 3 місяців після закінчення терапії пацієнти (і чоловіки і жінки) повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.

Застосовування препарату категорично протипоказане у період вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні контрацептивні засоби. Якщо вагітність настає під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.На час лікування необхідно припинити годування груддю.

Під час лікування необхідно утримуватися від керування автотранспортом і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Немає рекомендацій щодо лікування дітей, тому не слід застосовувати препарат у педіатричній практиці.

Фторурацил-Дарниця вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій чи інтраартеріальних інфузій.ДоросліПідбір відповідної дози і схему терапії визначають індивідуально залежно від стану пацієнта (наприклад рак, який необхідно лікувати), а також залежно від того, застосовують Фторурацил-Дарниця як монотерапію чи у комбінації з іншими видами терапії.Розпочинати лікування необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза не повинна перевищувати 1 г.Зазвичай дози визначають із розрахунку на 1 кг маси тіла пацієнта, однак хворим зі значною надмірною масою тіла, набряками, асцитом та іншими формами аномальної затримки рідини в організмі дози визначають із розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.Зниження дози рекомендується хворим у наступних випадках:1. Кахексія.2. Тяжка хірургічна операція у попередні 30 днів.3. Погіршення функції кісткового мозку.4. Наявність порушень функції печінки або нирок.Дози для дорослихРекомендується такий режим для застосування Фторурацилу-Дарниця у вигляді монотерапії. Початок лікування.Під час початкового курсу терапії засіб можна вводити шляхом інфузії або ін’єкції. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.Внутрішньовенна інфузія15 мг на 1 кг маси тіла, але не більше 1 г на інфузію, розводять 500 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду і вводять шляхом внутрішньовенної інфузії по 40 крапель за хвилину протягом 4 годин.Альтернативно добова доза може вводитися шляхом інфузії протягом 30-60 хв або шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії. У наступні дні препарат вводять у тій же дозі до появи токсичних ефектів або поки загальна доза не досягне 12-15 г.Внутрішньовенна ін’єкціяФторурацил-Дарниця слід розводити тільки 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.Фторурацил-Дарниця не можна змішувати з іншими препаратами в одному інфузійному розчині. По 12 мг на 1 кг маси тіла можна вводити щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичних ефектів альтернативно можна продовжувати введення в дозі 6 мг на 1 кг маси тіла у трьох наступних дозах ще протягом 3 днів.Альтернативний режим – 15 мг на 1 кг маси тіла як одноразове внутрішньовенне введення 2 рази на тиждень.Інтраартеріальна інфузія Добову дозу 5-7,5 мг на 1 кг маси тіла вводять шляхом безперервної 24-годинної інтраартеріальної інфузії.Підтримуюча терапіяПочатковий інтенсивний курс може супроводжуватися підтримуючою терапією, якщо немає будь-яких значних токсичних ефектів. У таких випадках токсичні побічні ефекти мають зникнути перед початком підтримуючої терапії.Початковий курс лікування Фторурацилом-Дарниця можна повторити через 4-6 тижнів після отримання останньої дози або альтернативно лікування можна продовжити з подальшим внутрішньовенним введенням 5-15 мг/кг маси тіла на тиждень.Ця послідовність становить курс терапії. Деякі пацієнти отримували до 30 г препарату на курс, по 1 г на добу (максимальна добова доза). Більш сучасний альтернативний метод полягає в тому, щоб застосовувати дози 15 мг на 1 кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом усього курсу лікування. Це усуває необхідність застосовувати препарат щоденно.У комбінації з радіотерапієюСтандартні дози препарату можна застосовувати у комбінації з радіотерапією при наявності у пацієнтів деяких типів метастаз у легенях і для полегшення болю, спричиненого рецидивуючим неоперабельним новоутворенням.Пацієнти літнього вікуКорекція дози не потрібна.

СимптомиГострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.Якщо потрібнен седативний ефект, можна призначити діазепам внутрішньовенно у малих дозах (наприклад починаючи з 5 мг) з моніторингом функцій серцево-судинної і дихальної систем.Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.ЛікуванняСпецифічний антидот фторурацилу невідомий. З профілактичною метою можуть/повинні застосовуватися трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомога більш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

Інфекції та інвазії: пропасниця, інфекційні захворювання, сепсис.З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія (необхідно вживати описаних нижче запобіжних заходів), агранулоцитоз, анемія, пригнічення функції кісткового мозку.З боку імунної системи: генералізовані алергічні реакції, анафілаксія.Метаболічні розлади: ризик розвитку тяжких і тривалих побічних реакцій невдовзі після початку лікування фторурацилом найвищий у пацієнтів з низькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якої причини, зокрема внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енілурацилу або противірусного препарату сорувідину). Рекомендується контролювати активність ДПД на початку лікування.З боку нервової системи: можливий транзиторний оборотний церебральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомості і екстрапірамідні рухові і кортикальні розлади, ністагм, головний біль, запаморочення, ейфорія; сонливість, дезорієнтація, гострий мозочковий синдром; повідомлялося про симптоми лейкоенцефалопатії: втрата пам’яті, парестезія, летаргія, слабкість м’язів, порушення мовлення, кома, судоми. Ризик розвитку лейкоенцефалопатії вищий у пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази. Для діагностики лейкоенцефалопатії доцільно застосовувати метод дифузійно зваженої томографії. При комбінованій хіміотерапії (зокрема фторурацилом у поєднанні з мітоміцином С або цисплатином) відмічалися випадки інфаркту головного мозку.Офтальмологічні розлади: кон’юнктивіт, надмірне сльозовиділення, дакріостеноз, порушення зору, фотофобія, неврит зорового нерва, окорухові розлади, диплопія, блефарит, ектропіон (виворіт повіки).Кардіальні розлади: біль у грудях, ішемія, відхилення на ЕКГ, дисфункція лівого шлуночка; інфаркт міокарда. Повідомлялось про тахікардію, аритмію, міокардит, кардіоміопатію, задишку, кардіогенний шок, а також про окремі випадки зупинки серця та раптової серцевої смерті; явища токсичного впливу на серцево-судинну систему пацієнтів, в анамнезі яких наявні або відсутні серцеві захворювання.Судинні розлади: носові кровотечі, артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, синдром Рейно, тромбоемболії, розширення вен, периферична нейропатія, васкуліт.З боку шлунково-кишкового тракту: запалення слизових оболонок (зокрема стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит), діарея, нудота, блювання, анорексія; виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, перфорації, ушкодження клітин печінки, летальний некроз печінки.З боку шкіри і підшкірних тканин: алопеція (оборотна), дерматит, зміни шкіри (зокрема сухість шкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипання, свербіж, фоточутливість, шкірні алергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація у вигляді смуг поблизу вен, зміни нігтів, випадання нігтів). Незвичним ускладненням при болюсному введенні високих доз і при тривалих безперервних інфузіях фторурацилу є синдром долонно-підошовної еритродизестезії.З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: некроз носових кісток, м’язова слабкість.З боку нирок і сечовидільної системи: ниркова недостатність.З боку ендокринної системи: підвищення рівня загального тироксину (T4) і загального трийодтироніну (T3) в сироватці без підвищення вільного T4 і тиреотропіну без клінічних ознак гіпертиреозу.З боку репродуктивної системи: порушення сперматогенезу і овуляції.Ефекти загального характеру і місцеві реакції: втома.Лабораторні показники: відмічалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину, гіперурикемія.

Інші протипухлинні препарати, кальцію фолінат, хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін, ізоніазид – при одночасному застосуванні підвищується ефективність та токсичність фторурацилу. При комбінованій терапії з іншими препаратами, що пригнічують функцію кісткового мозку, необхідна корекція доз фторурацилу. Зниження доз також може бути потрібно у разі супутньої променевої терапії. Кардіотоксичність антрациклінів може посилюватися при комбінованому застосуванні з фторурацилом.Мітоміцин – одночасне тривале застосування потенціює ризик виникнення гемолітико-уремічного синдрому.Антимікробні та противиразкові засоби – при одночасному застосуванні інгібують метаболізм і збільшують плазматичну концентрацію, тривалість дії та токсичність фторурацилу.Метотрексат, метронідазол, лейковорин, алопуринол, алонуринен, циметидин – при одночасному застосуванні біохімічно модулюють протипухлинний ефект та токсичність фторурацилу.Циметидин – може підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові. Кальцію фолінат – може посилювати протипухлинну та токсичну дію фторурацилу, особливо на шлунково-кишковий тракт.Варфарин – при одночасному застосуванні з фторурацилом відмічається підвищення протромбінового часу та міжнародного нормалізованого співвідношення (INR). Повідомлялося про окремі випадки зниження протромбіну за Квіком у пацієнтів, які приймали варфарин і додатково отримували фторурацил у вигляді монотерапії або в комбінації з левамізолом.Фенітоїн – при одночасному застосуванні з фторурацилом підвищується токсичність фенітоїну.Флуоракрил – не слід застосовувати з фторурацилом через підвищення ризику розвитку агранулоцитозу.Фермент дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) відіграє важливу роль у розпаді фторурацилу. Аналоги нуклеозидів, такі як бривудин і соривудин, можуть призвести до різкого підвищення в плазмі концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів і, тим самим, відповідно, підвищити токсичність. З цієї причини необхідно дотримуватися щонайменше 4-тижневого інтервалу між прийомом фторурацилу та бривудину, соривудину та їх аналогів. У разі необхідності призначається дослідження активності ферменту ДПД до початку проведення терапії із застосуванням фторпіримідинів.Тіазиди – можуть посилювати мієлотоксичність протипухлинних препаратів. У жінок, які приймали діуретик тіазидного типу додатково до циклофосфаміду, метотрексату та фторурацилу, спостерігалося зниження числа гранулоцитів, більшою мірою ніж після аналогічних циклів цитостатиків без тіазиду.У пацієнток з раком молочної залози, які отримували комбінацію з циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом і тамоксифеном, спостерігався підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Левамізол – може посилювати гепатотоксичність фторурацилу.Гемцитабін – може збільшувати системну експозицію фторурацилу.Ефективність і токсичність терапії збільшується у разі застосування фторурацилу в поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (циклофосфамідом, вінкристином, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-α або фоліновою кислотою. Перед або під час лікування фторурацилом не можна приймати амінофеназон, фенілбутазон і сульфонаміди. Під час лікування Фторурацилом-Дарниця не можна проводити вакцинацію живою вірусною вакциною як самого хворого, так і осіб, що перебувають з ним у контакті, через можливу активацію вірусу в умовах імуносупресії.Вінорельбін у поєднанні з фторурацилом і фоліновою кислотою може спричиняти серйозні запалення слизових оболонок.

2 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі від 15 °С до 25 °С. При зберіганні препарату при більш низьких температурах можливе випадання осаду. У цьому випадку ампулу слід нагріти до температури 60 °С при енергійному струшуванні, після чого препарат необхідно охолодити до температури 35 °С. Якщо осад розчиниться і розчин стане прозорим, препарат придатний для застосування.

По 5 мл в ампулах; по 10 ампул у коробці; по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці; по 2 контурні чарункові упаковки в пачці.

Без рецепта.

НесумісністьНесумісний з кальцію фолінатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабіном, діазепамом, доксорубіцином, дроперидолом, галію нітратом, метотрексатом, метоклопрамідом, морфієм, ондансетроном, з продуктами для парентерального харчування, вінорельбіном, іншими антрациклінами.МісцезнаходженняУкраїна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.