Кадсила порошок инструкция по применению

Кадсила порошок фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Кадсила порошок д/конц. для р-ра д/инф. по 100 мг во флак. №1
Производитель:
Регистрация:
UA/13770/01/01, UA/13770/01/02 от 05.07.2019
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Фото аватара
Юлия Жарикова Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующее вещество: трастузумаб эмтансин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтансина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансина 20 мг / мл.

Вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Производитель:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя:

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.

Фармакотерапевтическая группа:

Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

механизм действия

Кадсила®, трастузумаб емтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом - гуманизированным моноклональное антитело к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярной ингибитором DM1 (производным майтансину) через стабильный тиоефирний связывающий агент MCC (4 [N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Емтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгированной в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб емтансин специфически связывается с HER2.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб емтансин подлежит рецепторопосередкований интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).

Кадсила® сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

• Трастузумаб емтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила®, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа) -зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2.

• DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила®, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб емтансин задерживают клетки в G2 / M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка.

• Связующий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличение целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика.

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие разницы в экспозиции трастузумаба емтансину в зависимости от статуса заболевания (адъювантной терапии или терапия метастатического формы заболевания).

всасывания

Трастузумаб емтансин вводится. Исследования других путей введения не проводились.

распределение

У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g / BO21977 и исследовании BO29738 и получали препарат Кадсила® в дозе 3,6 мг / кг каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (Cmax) трастузумаба емтансину в сыворотке крови для цикла 1 составляла 83,4 (± 16,5) мкг / мл и 72,6 (± 24,3) мкг / мл соответственно. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата центральный объем распределения трастузумаба емтансину составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.

метаболизм

Ожидается, что трастузумаб емтансин подвергается деконъюгация и катаболизма путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба емтансину, метаболизируется с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибируется основные ферменты CYP450 in vitro . Катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, оказываются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.

вывод

На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после введения препарата Кадсила® пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс Кадсила® составил 0,68 л / сут, а период полувыведения (t1 / 2) составлял около 4 дней. Не наблюдалось накопления препарата Кадсила® после повторного его введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.

На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень АсАТ (АСТ) были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба емтансину. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба емтансину показывают, что эти ковариаты вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила®. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 был ограниченным и клинически значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено,

Линейность / нелинейность

Препарат Кадсила® при внутривенном введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг / кг; пациенты, которые получали дозы меньше или на уровне 1,2 мг / кг, имели более быстрый клиренс.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных различий не наблюдалось фармакокинетики препарата Кадсила® среди пациентов в возрасте <65 лет (n = 577), пациентов в возрасте 65-75 лет (n = 78) и пациентов в возрасте> 75 лет (n = 16).

почечная недостаточность

Ни формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика препарата Кадсила® у пациентов с легкой (клиренс креатинина 60-89 мл / мин, n = 254) или умеренным (КК 30-59 мл / мин, n = 53) нарушением функции почек была подобна фармакокинетики, наблюдавшейся у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл / мин, n = 361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) ограничены (n = 1), поэтому никаких рекомендаций по дозировке препарата сделать нельзя.

печеночная недостаточность

Печень является основным органом обезвреживания DM1 и катаболитов, содержащие DM1. Фармакокинетика трастузумаба емтансину и катаболитов, содержащие DM1, изучалась после введения 3,6 мг / кг трастузумаба емтансину пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы с нормальной функцией печени (n = 10), легкой степенью (класс A по Чайлд - П ' й; n = 10) и средней степенью тяжести (класс B по Чайлд - Пью; n = 8) печеночной недостаточности.

Концентрации DM1 и катаболитов, содержащие DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), в плазме крови были низкими и сопоставимыми у пациентов как с так и без печеночной недостаточности.

Системная экспозиция (AUC) трастузумаба емтансину в цикле 1 у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести была примерно на 38% и 67% меньше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, соответственно. Экспозиция трастузумаба емтансину (AUC) в цикле 3 после повторного введения у пациентов с дисфункцией печени легкой или средней степени тяжести была в пределах такой, что наблюдалась у пациентов с нормальной функцией печени.

Формальное исследование фармакокинетики не проводилось и не осуществлялся сбор фармакокинетических данных у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд - Пью).

Другие отдельные группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку большую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях препарата Кадсила®, составляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила® формально не оценивался из.

Показания к применению:

Ранний рак молочной железы (РРМЗ)

Препарат Кадсила® качестве монотерапии показан для адъювантной лечения взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы с окончательным инвазивным заболеванием с локализацией в молочной железе и / или лимфатических узлах после неоадъювантной терапии на основе таксанов и HER2-таргетной терапии.

Метастатическим раком молочной железы (MРМЗ)

Препарат Кадсила® применяют при HER2-положительном неоперабельном местно или метастатическом раке молочной железы в качестве монотерапии после предыдущей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения ад " ювантнои терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных речовинпрепарату.

Особенности применения:

С целью улучшения видстежуваности биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата (Кадсила ® ) должно быть четко указана в медицинской документации пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсила® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин® (трастузумаб).

тромбоцитопения

О тромбоцитопении или уменьшение числа тромбоцитов часто сообщалось при применении трастузумаба емтансину. Тромбоцитопения была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения, уменьшение дозы и приостановки лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидноирасы (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы трастузумаба емтансину. Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000 / мм 3) и пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать во время лечения трастузумабом емтансином. Не изучали применение трастузумаба емтансину пациентам с количеством тромбоцитов ≤ 100 000 / мм 3 до начала лечения. В случае уменьшения количества тромбоцитов до 3 степени или выше (<50 000 / мм 3) трастузумаб емтансин применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до 1 степени (≥ 75 000 / мм 3) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

кровотечение

Во время лечения трастузумабом емтансином сообщалось о случаях геморрагических явлений, в частности со стороны центральной нервной, дыхательной и пищеварительной систем. Некоторые из этих случаев имели летальный исход. В некоторых наблюдаемых случаях у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарные терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Если одновременное применение таких лекарственных средств необходимо с медицинской точки зрения, его следует осуществлять с осторожностью, а также следует рассмотреть необходимость дополнительного наблюдения.

гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при лечении трастузумабом емтансином наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного рост уровней сывороточных трансаминаз (трансаминит 1-4 степени) (см. Раздел «Побочные реакции»). Повышение уровня трансаминаз обычно были временными, с максимальным повышением в день 8 после применения препарата и с последующим снижением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдался кумулятивное воздействие на уровне трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ / АСТ 1-2 степени увеличивалась в следующих циклах).

В большинстве случаев у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз наблюдалось снижение показателей до 1 степени или до нормы в течение 30 дней с момента введения последней дозы трастузумаба емтансину (см. Раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, которые иногда имели летальный исход из-за поражения печени, обусловленные применением препарата. На полученные результаты, возможно, влияли наличие сопутствующих заболеваний и / или одновременное применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печени следует контролировать до начала лечения и перед применением каждой дозы. У пациентов с повышением уровня АЛТ на начальном уровне (например, в связи с метастазами в печень) возможна склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения побочных реакций со стороны печени 3-5 степени или повышение показателей функциональных печеночных проб. Рекомендации по снижению дозы или прекращения его применения при повышении уровня трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином, по результатам биопсии печени были выявлены случаи узловой регенеративной гиперплазии (ВРГ) печени. ВРГ является редким заболеванием печени, характеризующееся распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы на мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологичних исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать во всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и / или при наличии структур, характерных для цирроза печени, наблюдаются при компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени .

Не изучали применение трастузумаба емтансину пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз> 2,5 × ВГН или общего билирубина> 1,5 × ВГН до начала лечения. В случае повышения уровня сывороточных трансаминаз> 3 × ВГН и общего билирубина> 2 × ВГН лечение следует окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

нейротоксичность

В ходе клинических исследований трастузумаба емтансину были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, в основном 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатии. Пациенты с метастатическим раком молочной железы с периферической нейропатии ≥ 3 степени и пациенты с ранним раком молочной железы с периферической нейропатии ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований.

Следует временно прекратить лечение трастузумабом емтансином пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия 3 или 4 степени, до исчезновения симптомов или к улучшению проявлений в ≤ 2 степени. Состояние пациентов следует клинически контролировать на постоянной основе по признакам / симптомам нейротоксичности.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение трастузумабом емтансином, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляла <40%, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. Раздел «Побочные реакции»). Факторы риска возникновения кардиальных событий, общие и идентифицированы в ходе исследований адъювантной терапии трастузумабом рака молочной железы, включают: возраст пациента старше 50 лет, низкий начальный уровень фракции выброса левого желудочка (<55%), низкий уровень фракции выброса левого желудочка до или после применения паклитаксела в ад " ювантному режиме, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предшествующая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (> 25 кг / м2).

До начала лечения, а также через регулярные промежутки времени (например один раз в три месяца) во время лечения следует проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидная вентрикулографию (MUGA)). В случае дисфункции левого желудочка в случае необходимости следует отсрочить введение препарата или прекратить лечение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях у пациентов на начальном уровне фракции выброса левого желудочка составляла ≥ 50%. С клинических исследований исключали пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, серьезной кардиальной аритмией, которая потребовала лечения, инфарктом миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев перед рандомизации или имеющейся одышкой в ​​состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественное новообразование.

В обсервационном исследовании (BO39807) у пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40-49% в условиях реальной клинической практики наблюдались случаи снижения фракции выброса левого желудочка> 10% от исходного уровня и / или застойная сердечная недостаточность. Решение о применении трастузумаба емтансину пациентам с метастатическим раком молочной железы с низким значением фракции выброса левого желудочка следует принимать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, и у таких пациентов следует тщательно мониторить функцию сердца (см. Раздел «Побочные реакции»).

Токсическое воздействие на легкие

В ходе клинических исследований препарата Кадсила® были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, что иногда приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных исходов (см. Раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила® пациентам, которым установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита, за исключением лучевого пневмонита при адъювантной лечения, когда трастузумаб емтансин следует отменить навсегда в случае пневмонита ³ 3 степени или 2 степени без ответа на стандартное лечение ( см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с одышкой в ​​состоянии покоя через вызванные прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнения, с сопутствующими заболеваниями и у тех, кто одновременно получает лучевую терапию на область легких, возможен повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

инфузионные реакции

Не изучали лечения Кадсила® пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечения Кадсила® не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

При проведении клинических исследований применения препарата Кадсила® было зарегистрировано инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В общем эти симптомы не были тяжелыми (см. Раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила® пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями нужно приостановить. Решение о повторном лечение должно базироваться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила® нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции повышенной чувствительности

Не изучали лечения трастузумабом емтансином пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности, лечение трастузумабом емтансином не рекомендуется таким пациентам.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, и инфузионные реакции. При проведении клинических исследований применения препарата Кадсила® наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудования для оказания неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при следующих инфузии) лечение трастузумабом емтансином нужно окончательно прекратить.

Содержание натрия в вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) / дозу, то есть считается не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Кадсила® и по крайней мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнершам также следует использовать эффективные средства контрацепции.

беременность

Нет данных по применению препарата Кадсила® беременным женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила®, может вредно воздействовать на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамнион, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследование применения животным близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидив, что и DM1, предполагают, что DM1, - ингибирующее микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсила®, очевидно, тератогенным и потенциально эмбриотоксический эффекты.

Применение препарата Кадсила® беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного воздействия препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечения Кадсила®.

кормление грудью

Остается неизвестным, проникает ли препарат Кадсила® в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства выделяется в грудное молоко и через возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения Кадсила®. Женщины могут начать кормление грудью через 7 месяцев после завершения лечения.

фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и исследования удаленной токсичности не проводились для трастузумаба емтансину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Трастузумаб емтансин имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие известные побочные реакции, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции (приливы, озноб, повышение температуры, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами к уменьшению этих симптомов.

Дети:

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила® детям не установлены.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Кадсила® в виде внутривенной инфузии следует проводить только под наблюдением медицинского специалиста (подготовленного для лечения аллергических / анафилактических инфузионных реакций в условиях, когда возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи), который имеет опыт лечения онкологических больных (см. Раздел «Особенности применения »).

Пациенты, получающие препарат Кадсила®, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с помощью валидированного метода.

С целью предотвращения медицинским ошибкам важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсила® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин® (трастузумаб).

Препарат Кадсила® должен восстанавливаться и рассуждать медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.

Рекомендуемая доза Кадсила® составляет 3,6 мг / кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл).

Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата относительно появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы препарата Кадсила® можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 минут после инфузии.

Скорость инфузии препарата Кадсила® необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила® необходимо прекратить.

продолжительность лечения

Ранний рак молочной железы (РРМЗ)

Пациентам необходимо получить всего 14 циклов лечения, если не разовьется прогрессирования заболевания или неприемлема токсичность.

Метастатическим раком молочной железы (MРМЗ)

Пациентам необходимо получать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы

Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата, снижения дозы или прекращения лечения Кадсила® соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-2.

Дозу Кадсила® не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

Таблица 1

Схема снижения дозы препарата

Снижение дозы

(Начальная доза 3,6 мг / кг)

Доза, которую назначают

Первое снижение дозы

3 мг/кг

Второе снижение дозы

2,4 мг/кг

Требования по дальнейшему снижению дозы

прекращение лечения

Таблица 2

Рекомендации по изменению дозы

Изменение дозы для пациентов с ранним раком молочной железы

побочная реакция

тяжесть

изменение лечения

тромбоцитопения

2-3 степени в день запланированного введения препарата (от 25000 дo <75000 / мм 3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до £ 1 степени (≥ 75 000 / мм 3), после чего применять препарат в той же дозе. Если пациенту нужны 2 отсрочки введения препарата через тромбоцитопения, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы на один уровень.

4 степени в любое время (<25 000 / мм 3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до £ 1 степени (≥ 75 000 / мм 3), уменьшить дозу на один уровень.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT)

2-3 степени (от> 3,0 дo ≤ 20' ВМН в день запланированного введения препарата)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень AЛT не снизится до ≤ 1 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени (от> 20' ВМН в любое время)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (AСT)

2 степени (от> 3,0 дo ≤ 5 'ВМН в день запланированного введения препарата)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень AСT не снизится до £ 1 степени, применять препарат в той же дозе.

3 степени (от> 5 дo ≤ 20 'ВМН в день запланированного введения препарата)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень AСT не снизится до ≤ 1 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени (> 20 'ВМН в любое время)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Гипербилирубинемия

Уровень общего билирубина от> 1,0 дo ≤ 2,0 'ВМН в день запланированного введения препарата

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1,0 × ВГН, уменьшить дозу на один уровень.

Уровень общего билирубина> 2 'ВМН в любое время

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Медикаментозное поражение печени (МУП)

Уровни трансаминаз в сыворотке крови> 3 'ВМН и одновременно общий билирубин> 2' ВМН

Прекратить лечение трастузумабом емтансином навсегда при отсутствии другой возможной причины повышения уровня печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или одновременном применении других лекарственных средств.

Узловая регенеративная гиперплазия (ВРГ)

всех степеней

Прекратить лечение трастузумабом емтансином навсегда.

периферическая нейропатия

3-4 степени

Прекратить лечение трастузумабом емтансином, пока тяжесть побочной реакции не снизится до £ 2 степени.

Дисфункция левого желудочка

FVLSH <45%

Не применять трастузумаб емтансин. Повторить оценку фракции выброса левого желудочка в течение 3 недель. Если подтверждается фракции выброса левого желудочка <45%, трастузумаб емтансин следует отменить.

Фракции выброса левого желудочка от 45% дo <50% и уменьшение от начального уровня на ≥ 10% *

Не применять трастузумаб емтансин.

Повторить оценку фракции выброса левого желудочка в течение 3 недель. Если фракции выброса левого желудочка остается <50% и уменьшение от начального уровня на снижается до <10%, прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Фракции выброса левого желудочка от 45% дo <50% и уменьшение от начального уровня <10% *

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

Повторить оценку фракции выброса левого желудочка в течение 3 недель.

FVLSH ≥ 50%

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

сердечная недостаточность

Симптоматическая ХСН,

СДЛШ 3-4 степени или сердечная недостаточность 3-4 степени, или

сердечная недостаточность 2 степени, что сопровождается фракции выброса левого желудочка <45%

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

легочная токсичность

Интерстициальное заболевание легких (IЗЛ) или пневмонит

Прекратить лечение трастузумабом емтансином навсегда.

Пневмонит, связанный с лучевой терапией

2 степени

Прекратить лечение трастузумабом емтансином, если пневмонит не исчезает при применении стандартного лечения.

3-4 степени

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Изменение дозы для пациентов с метастатическим раком молочной железы

побочная реакция

тяжесть

изменение лечения

тромбоцитопения

3 степени

(От 25000 дo <50000 / мм 3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до £ 1 степени (≥ 75 000 / мм 3), после чего применять препарат в той же дозе.

4 степени

(<25 000 / мм3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени £ 1 (≥ 75 000 / мм 3), уменьшить дозу на один уровень.

Повышение уровня трансаминаз (AСT / AЛT)

2 степени

(От> 2,5 дo ≤ 5 'ВМН)

Применять препарат в той же дозе.

3 степени

(От> 5 дo ≤ 20 'ВМН)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень AСT / AЛT не снизится до ≤ 2 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени

(> 20 ´ ВМН)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Гипербилирубинемия

2 степени

(От> 1,5 дo ≤ 3 "ВМН)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, применять препарат в той же дозе.

3 степени

(От> 3 дo ≤ 10 'ВМН)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени

(> 10 ´ ВМН)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Медикаментозное поражение печени (МУП)

Уровни трансаминаз в сыворотке крови> 3 'ВМН и одновременно общий билирубин> 2' ВМН

Прекратить лечение трастузумабом емтансином навсегда при отсутствии другой возможной причины повышения уровня печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или одновременном применении других лекарственных средств.

Дисфункция левого желудочка

Симптоматическая ХСН

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

FVLSH <40%

Не применять трастузумаб емтансин.

Повторить оценку фракции выброса левого желудочка в течение 3 недель. Если подтверждается фракции выброса левого желудочка <40%, прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Фракции выброса левого желудочка от 40% дo <45% и уменьшение от начального уровня на ≥ 10%

Не применять трастузумаб емтансин.

Повторить оценку фракции выброса левого желудочка в течение 3 недель. Если фракции выброса левого желудочка не восстанавливается до <10% начального уровня, прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Фракции выброса левого желудочка от 40% дo <45% и уменьшение от начального уровня <10%

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

Повторить оценку фракции выброса левого желудочка в течение 3 недель.

ФВЛШ > 45 %

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

AЛT - аланинаминотрансфераза; AСT - аспартатаминотрансфераза, ЗСН - застойная сердечная недостаточность, ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка, СДЛШ - систолическая дисфункция левого желудочка, TBILI - общий билирубин, ВМН - верхняя граница нормы.

* До начала лечения трастузумабом емтансином.

Отсрочена или пропущенная доза

Если запланирована доза пропущена, ее необходимо ввести как можно быстрее; не следует ждать до следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержки 3-недельного интервала между приемами доз препарата. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке, приведенным выше.

периферическая нейропатия

Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно отменить препарат Кадсила®, пока нейропатия не восстановится до ≤ 2 степени. При возобновлении лечения можно рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. Таблицу 1).

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы Кадсила® пациентам в возрасте ≥ 65 лет не нужна. Недостаточно данных, чтобы установить безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаба емтансину (см. Раздел «Фармакокинетика»).

почечная недостаточность

Коррекция дозы при применении препарата Кадсила® в начальной дозе у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Потенциальная потребность в коррекции дозы препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за состоянием пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.

печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Трастузумаб емтансин не изучали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью в связи с известной гепатотоксичностью, которая наблюдалась при применении трастузумаба емтансину (см. Раздел «Особенности применения»).

дети

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Специальные инструкции по применению

При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов необходимо выполнять соответствующие процедуры.

Восстановленный раствор препарата Кадсила® следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, не содержащие в своем составе латекса и поливинилхлорида.

Если для инфузии применяется 0,9% (9 мг / мл) раствор натрия хлорида, необходимо использование полиефирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон.

С целью предотвращения медицинским ошибкам важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсила® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин® (трастузумаб).

Инструкции по восстановлению

  • С помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба емтансину.
  • С помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба емтансину.
  • Путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона до полного йогорозчинення. Флакон Не трясите!

Восстановленный раствор перед его применением необходимо проверить визуально на присутствие твердых частиц и возможной смене цвета. Восстановленный раствор не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцирующий. Цвет восстановленного раствора должна быть от бесцветного до светло-коричневого. Не использовать восстановленный раствор, если он содержит видимые частицы или мутный, или изменил цвет.

Инструкции по разведению

Определяют необходимый объем раствора на основе дозы 3,6 мг трастузумаба емтансину / кг массы тела ( относительно режима снижения дозы см. Выше ):

Объем (мл) = загальнадоза для ввода (масса тела (кг) × доза (мг / кг))

20 мг / мл (концентрация восстановленного раствора)

Соответствующее количество раствора необходимо отобрать из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,45% (4,5 мг / мл) раствора натрия хлорида или 0,9% (9 мг / мл) раствора натрия хлорида. Раствор глюкозы (5%) использовать не следует (см. Раздел «Несовместимость»). Раствор натрия хлорида (0,45%) можно использовать без полиефирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон. Если для инфузии применяется 0,9% раствор натрия хлорида, необходимо использование полиефирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон. Раствор, подготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. При хранении раствор для инфузий не замораживает но не встряхивают.

Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно с локальными требованиями.

Срок годности восстановленного раствора

Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, флаконы с восстановленным раствором могут сохраняться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С при условии, что приготовление восстановленного раствора происходило в контролируемых и асептических валидизированных условиях. После 24 часов хранения неиспользованный трастузумаб емтансин следует утилизировать.

Срок годности готового (разбавленного) раствора для инфузий

Восстановленный раствор препарата Кадсила®, разведенный в инфузионном пакете, содержащем 0,9% (9 мг / мл) раствор натрия хлорида для инъекций или 0,45% (4,5 мг / мл) раствор натрия хлорида для инъекций, стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° с при условии, что приготовление этого раствора происходило в контролируемых и валидизированных условиях. Могут наблюдаться частицы при хранении в случае разведения в 0,9% растворе натрия хлорида.

Передозировка:

Антидот трастузумаба емтансину неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательно контролировать по симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось во время лечения трастузумабом емтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент неправильно принял трастузумаб емтансин в дозе 6 мг / кг и умер через 3 недели после передозировки препарата причинная связь между смертью и применением препарата Кадсила® не установлен.

Побочные действия:

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения препарата Кадсила® оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 2611 пациента с раком молочной железы, при этом:

  • наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 0,5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, тромбоцитопения, одышка, боль в животе, мышечно-скелетные боли, и рвота
  • наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25%) при применении трастузумаба емтансину были: тошнота, слабость, мышечно-скелетные боли, кровотечение, головная боль, повышение уровня трансаминаз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести.
  • наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (> 2%) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость и гипокалиемия.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указано в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описано по критериям NCI-CTCAE.

Ниже приведены совокупные данные общего периода лечения в исследованиях метастатического рака молочной железы (N = 1871; среднее количество циклов лечения трастузумабом емтансином - 10) и исследовании раннего рака молочной железы (KATHERINE) (N = 740; среднее количество циклов лечения трастузумабом емтансином - 14) .

Инфекции и инвазии : очень часто - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия часто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - повышенная чувствительность к препарату.

Нарушение обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия.

Психические нарушения : очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль частые - дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.

Со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов : очень часто - кровоизлияния; часто - артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка нечасто - пульмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе часто - диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение уровня трансаминаз; частые повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови редкие -гепатотоксичнисть, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые -висипання, зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - слабость, лихорадка, астения часто - озноб, периферические отеки нечасто - экстравазация в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые - инфузионные реакции; нечасто - легочный пневмонит.

Описание отдельных побочных реакций

тромбоцитопения

В ходе клинических исследований трастузумаба емтансину у пациентов с метастатическим раком молочной железы тромбоцитопения, или уменьшено количество тромбоцитов, регистрировалась в 24,9% пациентов и была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (2,6%). О тромбоцитопения сообщалось в 28,5% пациентов, получавших трастузумаб емтансин в клинических исследованиях раннего рака молочной железы. Тромбоцитопения была наиболее частой из побочных реакций всех степеней тяжести и ≥ 3 степени, a также наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (4,2%), прерывания лечения и уменьшения дозы. У большинства пациентов наблюдались тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50 000 / мм 3), при этом максимальное снижение числа тромбоцитов наблюдалось в день 8; в общем число тромбоцитов повысилась до 0 или 1 степени (≥ 75 000 / мм 3) до момента ввода следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы частота тромбоцитопении 3 или 4 степени (<50 000 / мм 3) составляла 8,7% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом емтансином, и 5,7% у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по коррекции дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Независимо от расы частота тромбоцитопении 3 или 4 степени (<50 000 / мм 3) составляла 8,7% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом емтансином, и 5,7% у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по коррекции дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Независимо от расы частота тромбоцитопении 3 или 4 степени (<50 000 / мм 3) составляла 8,7% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом емтансином, и 5,7% у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по коррекции дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

кровотечение

Во время клинических исследований трастузумаба емтансину о геморрагические события сообщалось в 34,8% пациентов с метастатическим раком молочной железы, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составляла 2,2%. О геморрагические события у пациентов с ранним раком молочной железы сообщалось в 29% пациентов, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составила 0,4%, в том числе одно событие 5 степени. В некоторых из этих случаев у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарные терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Были зафиксированы случаи кровотечения с летальным исходом у пациентов с метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы.

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований во время лечения Кадсила® наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1-4 степени) (см. Раздел «Особенности применения»). Повышение уровня трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдался кумулятивное воздействие препарата Кадсила® на уровне трансаминаз, и вообще с последующим восстановлением трансаминаз до исходного уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано в 24,2% пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени - в 4,2% и 2,7% пациентов с метастатическим раком молочной железы соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1-6). О повышении уровня трансаминаз сообщалось в 32,4% пациентов с ранним раком молочной железы. О повышении уровня трансаминаз 3 и 4 степени сообщалось в 1,5% пациентов с ранним раком молочной железы. Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований при лечении трастузумабом емтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось в 2,2% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0,4% пациентов. В обсервационном исследовании (BO39807) примерно в 22% (у 7 из 32) пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40-49%, которым было начато лечение трастузумабом емтансином, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка> 10% от исходного уровня и / или застойная сердечная недостаточность у большинства пациентов наблюдались другие сердечно-сосудистые факторы риска. Информацию о модификации дозы при снижении фракции выброса левого желудочка см.

периферическая нейропатия

В ходе клинических исследований трастузумаба емтансину были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатии. У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составила 29,0% и ≥ 2 степени - 8,6%. У пациентов с ранним раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составила 32,3% и ≥ 2 степени - 10,3%.

инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований трастузумаба емтансину о инфузионные реакции сообщалось в 4% пациентов метастатическим раком молочной железы, при этом было сообщено о 6 случаев инфузионных реакций 3 степени тяжести. О инфузионные реакции 4 степени не сообщалось. О инфузионные реакции сообщалось в 1,6% пациентов с ранним раком молочной железы, при этом о событиях 3 или 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Реакции повышенной чувствительности

О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось в 2,6% пациентов с метастатическим раком молочной железы. О реакции гиперчувствительности сообщалось в 2,7% пациентов с РРМЗ, 3 или 4 степени - в 0,4% пациентов. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали на фоне лечения. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении реакций гиперчувствительности см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

иммуногенность

Как и все белки, обладают терапевтическим эффектом, трастузумаб емтансин имеет потенциал для иммунного ответа. В общем 1243 пациенты в семи клинических исследованиях были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение трастузумаба емтансину в виде образования антитерапевтичних антител (АТА). В 5,1% пациентов (63 из 1243) была положительная реакция на антитела к трастузумаба емтансину в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. В исследованиях I и II фазы в 6,4% (24/376) пациентов были обнаружены антитела к трастузумаба емтансину. В исследовании EMILIA (TDM4370g / BO21977) в 5,2% (24/466) пациентов были обнаружены антитела к трастузумаба емтансину, из них у 13 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. В исследовании KATHERINE (BO27938) в 3,7% (15/401) пациентов были обнаружены антитела к трастузумаба емтансину, из них у 5 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. Из-за низкой частоте выявления антитерапевтичних антител невозможно сделать вывод о влиянии антител к трастузумаба емтансину на фармакокинетику, безопасность и эффективность применения трастузумаба емтансину.

экстравазация

Во время клинических исследований трастузумаба емтансину наблюдались реакции, вторичные к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритема, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом емтансином.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В таблицах 3 и 4 приведена информация об отклонении лабораторных показателей от нормы, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила®, в ходе проведения клинического исследования TDM4370g / BO21977 / EMILIA и исследования BO27938 / KATHERINE.

Таблица 3

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдались у пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g / BO21977 / EMILIA

показатели

Трастузумаб эмтанзин (N = 490)

Все степени%

Степень 3%

Степень 4%

печеночные параметры

Повышение уровня билирубина

21

<1

0

Повышение уровня АСТ

98

8

<1

Повышение уровня АЛТ

82

5

<1

гематологические параметры

Снижение количества тромбоцитов

85

14

3

Снижение уровня гемоглобина

63

5

1

Снижение числа нейтрофилов

41

4

<1

калий

Снижение уровня калия

35

3

<1

Таблица 4

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдались у пациентов, участвовавших в исследовании BO27938 / KATHERINE

показатели

Трастузумаб эмтанзин (N = 740)

Все степени%

3 степени (%)

4 степени (%)

печеночные показатели

Повышение уровня билирубина

11

0

0

Повышение уровня AСT

79

<1

0

Повышение уровня AЛT

55

<1

0

гематологические показатели

Уменьшение количества тромбоцитов

51

4

2

Снижение уровня гемоглобина

31

1

0

Уменьшение числа нейтрофилов

24

1

0

калий

Снижение уровня калия

26

2

<1

Лекарственное взаимодействие:

Никаких официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила® с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitroисследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба емтансину, метаболизируется с участием CYP3A4 и в меньшей степени - CYP3A5. Следует избегать одновременного применения Кадсила® с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазановиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. Учитывая это следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего влияния на CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом емтансином до тех пор, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 из кровяного русла (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). В случае если назначенное одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечения трастузумабом емтансином нельзя отсрочить, состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по побочных реакций.

Срок годности:

3 года.

Условия хранения:

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° C. Восстановленный раствор и р для инфузий не замораживать.

Несовместимость.

Не следует использовать раствор глюкозы (5%), поскольку он приводит к агрегации белка.

Трастузумаб емтансин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Специальные инструкции по применению».

Форма выпуска / упаковка:

Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской ГФ, герметизированный резиновой ламинированной пробкой с последующим обжимом алюминиевым колпачком, снабженный пластмассовым диском, что открывается. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска:

По рецепту.

Дополнительно:

НесумісністьНе слід використовувати розчин глюкози (5 %), оскільки він призводить до агрегації білка.Трастузумаб емтансин не слід змішувати або розводити з іншими препаратами, за винятком вказаних у розділі Спеціальні інструкції для застосування.
Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua

Дополнительные данные

Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Кадсила порошок
Производитель:Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Форма выпуска:

Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской ГФ, герметизированный резиновой ламинированной пробкой с последующим обжимом алюминиевым колпачком, снабженный пластмассовым диском, что открывается. По 1 флакону в картонной коробке.

Регистрационное удостоверение:UA/13770/01/01, UA/13770/01/02 от 05.07.2019
МНН:Trastuzumab emtansine
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующее вещество: трастузумаб эмтансин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтансина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансина 20 мг / мл.

Вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Фармакологическая группа:Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела
Код АТХ:L01XC14 - Трастузумаб эмтанзин
Заявитель:Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд
Адрес заявителя:Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Реклама
К 2040 году больных раком простаты вдвое увеличится
По прогнозам, к 2040 году число мужчин с диагнозом...
Камера-таблетка для выявления рака толстой кишки
Управление по санитарному надзору за качеством пищ...
Реклама
Неатрофический гастрит
Причины развития неатрофического гастритаХроническ...
Атрофический гастрит
Причины развития атрофического гастритаСтадии разв...
Реклама
Эксперты рассказали, чем опасен послеобеденный сон
Послеобеденный сон может продлиться от нескольких ...
Ученые назвали специи, которые помогут облегчить хроническую боль
Специи, такие как черный перец, гвоздика, корица и...
Реклама