Лизолид-600 таблетки инструкция по применению

Лизолид-600 таблетки фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Лизолид-600 таблетки, п/о, по 600 мг №10 (10х1)
Производитель:
Регистрация:
UA/10410/02/01 от 06.02.2020
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Stadnik-Anna
Анна Стадник Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 таблетка содержит линезолида 600 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, гипромеллоза, дибутилфталат, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171).

Производитель:

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд. / Glenmark Pharmaceuticals Ltd

Местонахождение производителя:

Участок № Е-3 / 39, Ем.Ай.Ди.Си., Сатпура, Насик - 422007, Индия /

Участок № E-3 / 39, MIDC, Industrial Estate, Satpur, Nasik - 422007, Индия.

Фармакотерапевтическая группа:

Антибактериальные средства для системного применения.

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

Общие характеристики.

Лiнезолiд - синтетический антибактериального препарат, относится к новому классу антимикробное средств - оксазолiдинонiв. Он обнаруживает активность in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Лiнезолiд выборочно подавляет синтез белков бактерий через уникальный механизм действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S с 50S субъединиц) и препятствует образованию функционального iнiцiюючого комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Поширенiсть приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

чувствительны микроорганизмы

Грампозитивни аеробни мiкроорганизми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium *, Staphylococcus aureus * , коагулазонегативные стафилококи, Streptococcus agalactiae *, Streptococcus pneumoniae *, Streptococci Group Streptococci *, Streptococcus группы pyogenes.

Грампозитивни анаеробни мiкроорганизми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius , виды Peptostreptococcus.

Резистентни мiкроорганизми: Haemophilus ingluenza, Moraxella catarrhalis, виды Neisseria, Enterobacteriaceae. Виды Pseudomonas.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов согласно утвержденным показаниями.

Хотя лiнезолiд демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae , недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

перекрестная резистентность

Механизм действия лiнезолiду отличается от механизма действия других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метицилiнрезистентних стафилококков, ванкомiцинрезистентних ентерококiв, а также пенiцилiн- и еритромiцинрезистентних стрептококiв) in vitro показывают, что лiнезолiд обычно активный относительно микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольких других классов антимикробное агентов.

Устойчивость к лiнезолiду связана с точечными мутаций в 23S рРНК.

Фармакокiнетика.

Препарат содержит лiнезолiд, что является биологически активным веществом и метаболизируется до неактивных производных.

абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального. Максимальные концентрации в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема, биодоступность препарата составляет около 100%. Поэтому линезолид можно применять перорально или без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и Сmах снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC0-∞, подобная в обоих случаях.

распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40-50 л.

Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2: 1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови - 0,55: 1.

метаболизм

Линезолид в основном метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоетоксиоцтовои кислоты (А) и метаболита гидроксиетилглицину (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативные механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro . Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека 450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

вывод

Непочечный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40% - в виде метаболита В и 10% - в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл / мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата оказывается в кале в виде метаболита В и 3% - в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием низкого почечного и непочечный клиренса этого препарата при его высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на воображаемый период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью.Фармакокинетика лiнезолiду НЕ меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболiты лiнезолiду кумулируются в пацiентiв с почечной недостаточностью с увеличением иx накопления у пациентов с большим степенью тяжести почечной дисфункцией. Фармакокинетика лiнезолiду и двух его метаболитов также была исследована у пациентов с терминальных стадией почечной недостаточности (ТСНН), находящихся на гемодиализе. В исследованы ТСНН 14 пациентов получали 600 мг лiнезолiду каждые 12:00 в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации лiнезолiду в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клиническую значущiсть накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения лiнезолiду пациентам при наличии почечной недостаточности i потенциальных рисков накопления таких метаболитов. I лiнезолiд, i два метаболiты выводятся с помощью гемодiалiзу. Информация о влиянии перитонеального диализ на фармакокинетику лiнезолiду отсутствует.

Пациенты с печеночных недостаточностью. Фармакокинетика лiнезолiду НЕ изменялась в 7 пацiентiв с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлд-Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекции дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с поражением функции печени тяжелой степени не оценивалась.

Показания к применению:

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов, при таких состояниях:

  • госпитальная пневмония
  • внебольничная пневмония
  • осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метицилинчутливимы и метициллин изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae ;

Лизолид-600 ни был изучен в лечении язвенных пролежней;

  • неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метицилинчутливимы изолятами) или Streptococcus pyogenes ;
  • резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium , включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией .

Лизолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. В случае подозрения или обнаружения грамнегативного возбудителя нужно немедленно начать специфическую грамотрицательную терапию.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к линезолида или к любому другому компоненту препарата.

Лизолид-600 не следует применять пациентам, которые принимают любые медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Лизолид-600 не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеуказанных препаратов:

  • неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективными расстройство, острые эпизоды головокружение
  • ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ 1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон .

Следует прекратить кормление грудью в течение применения препарата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью.»).

Надлежащие меры безопасности при применении:

МієлосупресіяПовідомлялося про виникнення мієлосупресії (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) у пацієнтів, які приймають лінезолід. Після відміни лінезоліду показники змінених параметрів крові повертались до значень, які спостерігалися до початку лікування. Імовірно, ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний моніторинг формули крові необхідний у таких пацієнтів: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше 10-14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, у разі можливості, кількості тромбоцитів.Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно зупинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях необхідно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначення рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від вихідних показників аналізу крові.У пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення серйозної анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у постмаркетинговому періоді. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів.Також у постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. Серед випадків, для яких був відомий час початку лікування, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більш ніж 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.Діарея та коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиківПри застосуванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов’язаних з застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт, та пов’язану з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним результатом. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі підозри на діарею чи коліт, пов’язаний із застосуванням антибіотиків, або підтвердження цього діагнозу необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включаючи лінезолід) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.Потенційні взаємодії, що спричиняють підвищення артеріального тискуКрім випадків, коли можливе спостереження за пацієнтами стосовно можливого підвищення артеріального тиску, лінезолід не слід призначати пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або супутнім прийомом таких типів лікарських засобів як: прямі та непрямі симпатоміметики (наприклад псевдоефедрин), вазопресори (наприклад епінефрин, норепінефрин), дофамінергічні засоби (наприклад дофамін, добутамін).ЛактоацидозПри застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу. Пацієнти, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.Дисфункція мітохондрійЛінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні препарату протягом більш ніж 28 днів.Серотоніновий синдромНадходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов'язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)). Таким чином, одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. Протипоказання), за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з ним застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне значення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого препарату. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення симптоматики відміни.Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерваПовідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва, яка іноді прогресувала до втрати зору у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом. Такі повідомлення, в першу чергу, стосувались пацієнтів, які отримували лікування протягом більш ніж 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування). Усім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про симптоми порушення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає Лізолід-600 протягом більш ніж рекомендовані 28 днів, необхідно регулярно перевіряти зір.У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування Лізолід-600 та потенційні ризики.Можливе зростання ризиків розвитку нейропатій при застосуванні лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.СудомиПовідомлялося про випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Лізолід-600. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми. Інгібітори моноаміноксидазиЛінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не проявляє пригнічувального впливу. У ході досліджень взаємодії лікарських препаратів та досліджень безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з основними захворюваннями та/або супутнім лікуванням препаратами, при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи Протипоказання та Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктамиПацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).СуперінфекціяВплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчали під час клінічних випробувань. Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов'язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування слід вживати відповідних заходів.Особливі групи пацієнтівЗастосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ Спосіб застосування та дози).Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ Спосіб застосування та дози).СтатьНемає необхідності в корекції дози препарату залежно від статі пацієнта.Порушення фертильної функціїПро можливість впливу лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомо.Клінічні випробуванняБезпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більш ніж 28 днів не встановлені.У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участь пацієнти з діабетичними ураженнями стоп, пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.Поява бактерій, резистентних до лікарського засобуМалоймовірно, що призначення препарату Лізолід-600 у разі відсутності діагностованої бактеріальної інфекції або з профілактичною метою завдасть шкоди пацієнтові або збільшить ризик появи бактерій, резистентних до лікарського засобу.

Особенности применения:

миелосупрессия

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопения) у пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим в таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способны снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо остановить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

У пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с необходимостью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.

Также в постмаркетинговый период сообщали о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых был известный возникновении анемии, большинство пациентов получала линезолид в течение более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, эт ' связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистого инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином / диклоксацилином / оксациллином (78 из 363 (21,5%) против 58 из 363 (16,0%)). Основным фактором влияния на показатель летальности было наличие грамположительной инфекции на начальном уровне.

Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были похожи (преимущественное соотношение 0,96; 95% доверительный интервал 0,58 - 1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (р = 0, 0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на начальном уровне (преимущественное соотношение 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38 - 4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. У большинства пациентов в группе лечения линезолидом обнаружили грамотрицательные инфекции в течение исследования, эти пациенты умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной и подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщали о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. В случае подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждение диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывают повышение артериального давления

Кроме случаев, когда возможно наблюдение за пациентами относительно возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и / или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств как: прямые и косвенные симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолида сообщали о развитии лактатацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.

серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним применения серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, и неврит зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения). Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести обзор с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Лизолид-600 в течение более чем рекомендованные 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Лизолид-600 и потенциальные риски.

Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Лизолид-600. В большинстве случаев сообщали о такой фактор риска как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачей, если у них раньше возникали судороги.

ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором МАО (МАО) обратной силы. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет угнетающего влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и / или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

D я абс я кто я я

Сообщения, полученные в пiсляреестрацiйний период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении лiнезолiду, неселективного iнгiбiтopy МАО обратного действия, пацiентам с сахарным диабетом, которые принимают инсулин или пероральнi гiпоглiкемiчнi препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемического эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гiпоглiкемiчнi средства. Хотя причинная связь между лiнезолiдом i гипогликемии не установлено, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальную гипогликемического реакцию во время применения лiнезолiду.

В случае возникновения гипогликемии может быть нужным уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или отмены приема гипогликемического средства, инсулина или лiнезолiду.

суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору изучали во время клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновения кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

Лiнезолiд снижал фертильнiсть и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние лiнезолiду на репродуктивную функцию мужчин неизвестный.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетической поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству

Маловероятно, что назначение препарата Лизолид-600 при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью нанесет вреда пациенту или увеличит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Применение в период беременности. Данные по применению препарата Лизолид-600 беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Лизолид-600 не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Итак, следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. Раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения названных симптомов.

Дети:

Препарат в данной лекарственной форме назначать детям в возрасте от 12 лет.

Способ применения и дозы:

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по продолжительности терапии, которые приведены ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна короче продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения - 28 дней. Безопасность и эффективность применения лiнезолiду дольше 28 дней ни были изучены.

Не нужно повышение рекомендованных доз или длительности лечения в случаях инфекций, которые сопровождаются бактерiемiею.

Рекомендации по дозированию в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Лизолид-600 в форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Таблица 1

показания

Доза и способ применения

Рекомендуемая продолжительность лечения

(Суток подряд)

Взрослые и дети

(Старше 12 лет)

госпитальная пневмония

600 мг * или перорально

каждые 12:00

10-14

Внебольничная пневмония (в частности формы, сопровождающиеся бактериемией)

Осложненные инфекции кожи и ее структур

Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину, в частности инфекции, сопровождающиеся бактериемией

600 мг * или перорально

каждые 12:00

14-28

Неосложненные инфекции кожи и ее структур

Взрослые 400 мг каждые 12:00 *

Дети в возрасте от 12 лет 600 мг перорально

каждые 12:00

10-14

* Применять линезолид в другой лекарственный форме с возможностью соответствующего дозирования.

Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Применение пациентам пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Нет нужды в коррекции дозы. Поскольку примерно 30% дозы выводится в течение трехчасового сеанса гемодiалiзу начатого через 3:00 после введения препарата, пациентам, которые получали подобное лечение, лiнезолiд следует назначать после гемодиализа (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночных недостаточностью. Нет нужды в коррекции дозы (см.

раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика »).

Передозировка:

Специфического антидота нет.

Не было зарегистрировано случаев передозировки.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3:00 гемодиализа, но нет данных по выводу линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболитов линезолида также выводятся путем гемодиализа.

Побочные действия:

Указанная информация основывается на данных, полученных в ходе клинических исследований, в ходе которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы Лизолид-600 в течение периода до 28 дней.

Чаще косвенно реакциями, о которых сообщали, что приводили к отмены препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3% пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщали после выхода препарата на рынок, включенные в перечень ниже с указанием частоты как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщали в течение лечения, приведены ниже такой класифiкациею частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна - частоту нельзя установить по имеющимся данным.

Инфекции и iнвaзiи: часто - кандидоз, оральный кандидоз, вагiнальний кандидоз, грибковi инфекции; нечасто - вагинит; редко - антибiотикасоцiйованi колиты, включая псевдомембранозный колит *.

Со стороны крови и лимфатических · системы: часто - анемия * †; нечасто - лейкопения *, нейтропении, тромбоцитопения *, эозинофилия; редко - панцитопенiя *; частота неизвестна - миелосупресiя * сидеробластная анемия *.

Со стороны iмyннoи · системы: частота неизвестна - анафiлаксiя.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто - гiпонатрiемiя; частота неизвестна - лактоацидоз *.

Со стороны психики: часто - бессонница.

Неврологiчнi расстройства: часто - головная боль, перверсiи "вкуса (металiчний привкус), головокружение нечасто - судороги *, гiпестезiя, парестезiя; частота неизвестна - серотонiновий синдром **, периферическая нейропатiя *.

Со стороны органов зрения: нечасто - нечеткость зрения *; редко - дефект поля зрения *; частота неизвестна - зрительная нейропатiя *, неврит зрительного нерва * потеря зрения *, изменение зрительного ощущения *, изменение восприятия цвета *.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - аритмии (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - транзиторная iшемiчна атака, флебiт, тромбофлебiт.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованных боль в животе, запор, диспепсия; нечасто - панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; редко - обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобiлiарнои системы: часто - отклонение от норм показателей функциональных печеночных проб, увеличение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто - повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожно клiтковииы: часто - зуд, сыпь, нечасто - крапивница, дерматит, чрезмерное потовидiлення; частота неизвестна - бульознi поражения кожи, такие как синдром Стiвенса-Джонсона и токсический епiдермальний некролiз, ангiоедема, алопеция.

Со стороны почек i желчной · системы: часто - повышение азота мочевины крови; нечасто - почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вульвовагiнальнi нарушения.

Общие расстройства: часто - лихорадка, локализованных боль; нечасто - озноб, усталость, жажда. Исследования. Биохимия: часто - повышение лактатдегiдрогеназы, креатинiнкiназы, липаза, амiлазы или постпрандiального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумин, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто - повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематологiя: часто - повышение количества нейтрофилов или еозинофiлiв, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто - повышение количества ретикулоцитiв, снижение количества нейтрофилов.

* Див.роздiл «Особенности применения».

** Див.роздiлы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых лiнезолiд применяли в период до 28 дней, в 2,0% пациентов отмечалась анемия. В программе с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, которые угрожают жизни и сопутствующими заболеваниями, процент пацiснтiв, в которых возникла анемия после приема лiнезолiду течение ≤ 28 дней составил 2,5% (33 из 1326) по сравнению с 12,3% (53 из 430), которые лечились> 28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, что требовало переливания крови составило 9% (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней и 15% (8 из 53) у тех, кто лечился в течение> 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением лiнезолiду, которые были оценены редко как реакции тяжелой степени: локализованных абдомiнальний боль, преходящий iшемiчний нападение и артериальная гипертензия.

Отчетности об пiдозрюванi побочные реакции

Отчетности об пiдозрюванi побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск / польза для лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемые нежелательные реакции в соответствии с локальной системы отчетности.

Лекарственное взаимодействие:

ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором МАО (МАО) обратной силы. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов, получающих терапию препаратами, создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрина и фенилпропаноламиду гидрохлорид. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламиду гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30 - 40 мм. рт. ст. по сравнению с ростом на 11 - 15 мм. рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14 - 18 мм. рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламин, и на 8 - 11 мм. рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, проявляют вазопрессорный влияние, включая дофаминергические препараты,

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4:00) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт пiсляреестрацiйного использования: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных к проявлениям серотонiнового синдрома, в пациента, который принимал лiнезолiд и декстрометорфан, эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

В течение клинического использования лiнезолiду и серотонiнергiчних препаратов, включая антидепрессанты такие как селективнi ингибиторы обратного захвата серотонiну (СИОЗС), сообщали о случаях развития серотонiнового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как лiнезолiдом, так i серотонiнергiчнимы препаратами имеет решающее значение, описанное в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно - зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450

Лiнезолiд не претерпит метаболическими преобразований под влиянием ферментативной системы цитохромiв 450, но не подавляет функции одного из клинически значимых iзоформ цитохрома Р450 человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3А4). Аналогично, лiнезолiд не вызывает индукции iзоферментiв цитохромiв 450 в крыс. Поэтому ожидается влияния лiнезолiду на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболiзуються CYP450.

Рифампiцин. Влияние рифампiцину на фармакокинетику лiнезолiду изучали в 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили лiнезолiд (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дней), в комбинации с рифампiцином (600 мг 1 раз в день в течение 8 дней) и без. Рифампiцин снижал показатели максимальной концентрации и AUС лiнезолiду в среднем на 21% (90% ДИ 15, 27) и в среднем на 32% (90% ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и ее клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения лiнезолiдом в равновесных состоянии наблюдали 10% снижение среднего максимального МЧС при одновременном применении, при этом AUС МЧС снижалась на 5%. Данных о пациентов, которые одновременно получали варфарин и лiнезолiд, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, эти результаты.

антибиотики

Азтреонам: фармакокинетика линезолида или азтреонаму не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин: фармакокинетика линезолида или гентамицин не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали адитивнiсть или iндиферентнiсть между лiнезолiдом и ванкомицином, гентамiцином, рифампiном, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампiцилiном, стрептомiцином.

Антиоксиданты

При одновременном применении с витамином С или витамином Е прово ди ты коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

Срок годности:

2 года.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска / упаковка:

По 4 или 10 таблеток в стрипе, по 1 стрипа в картонной коробке.

Категория отпуска:

По рецепту.

Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua

Дополнительные данные

МНН:
Фарм. группа:
Код АТХ J01XX08:

Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Лизолид-600 таблетки
Производитель:Гленмарк Фармасьютикалз Лтд. / Glenmark Pharmaceuticals Ltd
Форма выпуска:

По 4 или 10 таблеток в стрипе, по 1 стрипа в картонной коробке.

Регистрационное удостоверение:UA/10410/02/01 от 06.02.2020
МНН:Linezolid
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 таблетка содержит линезолида 600 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, гипромеллоза, дибутилфталат, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171).

Фармакологическая группа:Антибактериальные средства для системного применения.
Код АТХ:J01XX08 - Линезолид
Заявитель:Гленмарк Фармасьютикалз Лтд.
Адрес заявителя:Б / 2, Махалакшми Чемберс, 22 Бхулабхай Десай Род, Мумбаи 400026, Индия
Реклама
Расщелина позвоночника диагностируется у каждого десятого
Неделя Spina Bifida в Великобритании была посвящен...
Найдены ферменты для получения универсальной группы крови
Простой метод переливания крови из одной группы в ...
Реклама
Лечение бронхита без антибиотиков
Как вылечить бронхит без антибиотиковРаспространён...
Антибиотики при бронхите
Антибиотик при бронхите — действенный способ актив...
Реклама
Как без лекарств быстро и эффективно вылечить кашель
Для лечения кашля врачи рекомендуют пить много теп...
Специалисты назвали главные причины, из-за которых распадаются семейные пары
Согласно статистике, среднее количество разводов в...
Реклама