Тенохоп-Э таблетки инструкция по применению

Фармакологические.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эмтрицитабин - это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается in vivo на тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, является специфической к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабин трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фософрилюватися при сочетании в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК цепи.

Как эмтрицитабин, так и тенофовир дифосфат является слабым ингибитором полимеразы ДНК млекопитающих, и нет свидетельств их митохондриальной токсичности in vitro и in vivo .

Антивирусная активность in vitro. Синергическое антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовир in vitro . Дополнение к синергических эффектов наблюдали во время комбинированных исследований с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и в некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V / I мутаций при эмтрицитабина или K65R мутации с тенофовиром. Не было выявлено других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовир. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V / I были кросс-резистентными к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир, зальцитабина и зидовудина. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к уменьшенной чувствительности к этим средствам и к ламивудина, емтрицибину и тенофовир. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют мутацию K65R, следует избегать тенофовир дизопроксила фумарата.

Пациенты с ВИЧ-1, в которых были обнаружены три или больше мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations - TAMs), включавшие мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовир дизопроксила фумарата.

Фармакокинетика.

Всасывания. После приема эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовир дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовир наблюдаются в сыворотке крови в пределах от 0,5 до 3:00 после введения натощак. Прием препарата с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальной концентрации тенофовир и увеличение значения AUC и Cmax тенофовир примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием препарата с пищей.

Распределение. После приема эмтрицитабина или тенофовир дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг / мл. Связывание тенофовира in vitro с белками плазмы или с белком сыворотки крови составляло менее 0,7% и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг / мл.

Метаболизм. Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир НЕ ингибувалы in vitro метаболизм препарата, опосередковувався любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин НЕ ингибировал уридин-5-дифосфоглукуронил трансферазу - фермент, отвечающий за глюкуронизацию.

Вывод. Эмтрицитабин главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче (примерно 86%) и фекалиях (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабина определялось в моче трех метаболиты. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем 307 мл / мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10:00.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовир составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс был оценен в примерно 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема внутрь период полувыведения тенофовир составляет примерно 12-18 часов.

Возраст. Фармакокинетических исследований эмтрицитабина или тенофовир с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводили.

Пол. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовир у пациентов мужского и женского пола похожа.

Этническое происхождение. Нет клинических важной фармакокинетического разницы для эмтрицитабина в связи с этнической группой. Фармакокинетика тенофовир ни была специально изучена в различных этнических группах.

Дети. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобная той, что наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не проводили.

Почечная недостаточность. Существуют ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовир у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного введения отдельных препаратов или в составе комбинации. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после введения одноразовых доз эмтрицитабина 200 мг тенофовир дизопроксила 245 мг не инфицированным ВИЧ-пациентов с различными степенями почечных нарушений. Степень почечных нарушений определялась в соответствии с начальных значений клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК> 80 мл / мин; незначительные нарушения при КК = 50-79 мл / мин; умеренные нарушения при КК = 30-49 мл / мин и тяжелые нарушения при КК = 10-29 мл / мин).

Средняя (% CV - коэффициент корреляции) экспозиция в эмтрицитабина увеличивалась от 12 (25%) мкг • ч / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг • ч / мл, 25 (23%) мкг • ч / мл и 34 (6%) мкг • ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (% CV) экспозиция к тенофовир увеличивалась от 2185 (12%) мкг • ч / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) мкг • ч / мл, 6009 (42%) мкг • ч / мл и 15 985 (45%) мкг • ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, в больших пиковых концентраций в плазме крови и более низких уровней Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease - ESRD), которые нуждаются в гемодиализе, экспозиция к препарату значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 (19%) мкг • ч / мл эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42857 (29 %) нг • ч / мл тенофовир.

Рекомендуется изменить интервал между приемами препарата пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин. Препарат не приемлем для пациентов с КК <30 мл / мин или для тех, кто находится на гемодиализе (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовались. Однако маловероятно, чтобы была необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированы вирусом гепатита типа В (HBV), с различными степенями печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина в инфицированных HBV пациентов была аналогичной таковой у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовую дозу 245 мг тенофовир дизопроксила применяли не инфицирован ВИЧ-пациентов с различными степенями нарушения функции печени, определялись в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Тюркотта (ЧПT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что у этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг · ч / мл соответственно у лиц без печеночных нарушений по сравнению с 289 (46,0% ) нг / мл и 2310 (43,5%) нг · ч / мл у пациентов с умеренными нарушениями печени и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг · ч / мл у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых (старше 18 лет).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Тенохоп-Е не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует назначать одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина.

Не рекомендуется. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о редкие, иногда летальные случаи панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирования 250 мг диданозина, что вводится вместе с терапией тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях.

Тройная нуклеозидные терапия.

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близка структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие проблемы могут наблюдаться, если Тенохоп-Э применять с третьим нуклеозидными аналогом.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих Тенохоп-Е или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а значит, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, повязкам связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ.

Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Мероприятия по предотвращению передачи должны быть приняты в соответствии с национальными рекомендациями.

Почечные нарушения.

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения и наблюдения за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) каждые 2-4 недели лечения, после 3-х месяцев лечения, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов , которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. Относительно пациентов с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели почечные явления при получении Адефовир дипивоксилу, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин), включая пациентов на гемодиализе.

Безопасность применения тенофовир для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл / мин). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответствующей реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании подгруппа пациентов с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл / мин, которые получали тенофовир дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, имели в 2-4 раза выше экспозицию к тенофовир и испытывали ухудшение функции почек (см . раздел «Фармакокинентика»). Поэтому, нужна тщательная оценка соотношения пользы-риска, если препарат применяют у пациентов с клиренсом креатинина <60 мл / мин, и тщательный контроль функции почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, получающих препарат с удлиненными интервалами между приемами. Применение препарата Тенохоп-Е не рекомендуется пациентам с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и « Фармакокинетика »).

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл / мин у любого пациента, получающего препарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели , включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость прекращения лечения пациентов с клиренсом креатинина, уменьшенным до <50 мл / мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, уменьшенным до <1 мг / дл (0,32 ммоль / л). Прерывание лечения Тенохоп Е также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Следует избегать применения Тенохоп-Э с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема препарата с НПВП функцию почек следует внимательно контролировать.

Более высокий риск ухудшения функции почек наблюдается у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, стимулированным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются четкого контроля за функцией почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска почек необходимо тщательно просчитать одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата с стимулированным ингибитором протеазы.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ -1. Следует избегать применения препарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами ВИЧ-1, имеют мутацию K65R (см. Раздел «Фармакологические»).

Влияние на кости.

В ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и Ифавиренц у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали незначительное уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. Уменьшение минеральной плотности костей позвоночника и изменения биомаркеров кости по сравнению с исходными значениями были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат до 144 недель. Уменьшение минеральной плотности кости бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния кости от нормы.

Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально летальных неблагоприятных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендаций по лечению ВИЧ относительно оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типа B (HBV).

В случае сопутствующей антивирусной терапии в связи с гепатитом B или C необходимо также обращаться в соответствующие инструкций по применению этих лекарственных средств.

Безопасность и эффективность препарата не была установлена ​​по лечению хронического инфицирования HBV. В фармакодинамических исследованиях эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. Раздел «Фамакодинамика»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. Пациенты, которые имеют сопутствующее инфицирования ВИЧ и HBV и которые прекращают прием Тенохопу-Е, должен быть установлен пристальный надзор путем как клинического, так и дальнейшего лабораторного исследования крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени.

Безопасность и эффективность препарата не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени, существовавших ранее. Фармакокинетика препарата у пациентов с заболеваниями печени не исследовались. Фармакокинетика тенофовир изучена у пациентов с заболеваниями печени, для этих пациентов нет необходимости корректировать дозу. Несмотря на минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, маловероятно, что пациенты с печеночным нарушения будут нуждаться в коррекции дозы препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать соответствии со стандартной практики. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени, то в отношении таких пациентов следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Лактоацидоз.

О лактатацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.

Следует быть осторожным при применении аналогов нуклеозида любом пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов с сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином, может представлять особый риск.

Пациенты с повышенным риском следует тщательно наблюдать.

Липодистрофия.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией КАРТ была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Знания о механизмах неполные. Было выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофии и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, и со связанными с препаратом факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения, и с повьязанимимы с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно, риск липодистрофии исключить нельзя. Однако результаты 144-недельных клинических исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае применения тенофовир дизопроксила фумарата был меньше, чем при приеме ставудина, если его применяли вместе с ламивудином и Эфавиренц .

Нарушение митохондриальной функции.

Было показано in vitro и in vivo,что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и / или в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). В настоящее время неизвестно, неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательные дети, должны пройти дальнейшее клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может вызвать серьезные клинические состояния или усиление симптомов. По такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами являются ЦМВ ренит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci . Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

Сообщалось также о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), происходящие в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрирован время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут произойти много месяцев после начала лечения.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза чаще наблюдались у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста .

Действие препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась. Пациенты пожилого возраста чаще имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста препаратом.

Тенохоп-Е содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы всасывания не должны принимать этот препарат.

Беременность.

Небольшое количество данных о беременных (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона / новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила фумаратом. Поэтому применение препарата в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормления грудью.

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Недостаточно информации о последствиях действия эмтрицитабина и тенофовир на новорожденных / младенцев, поэтому не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, не рекомендуется ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью своих детей при любых обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Исследований влияния препарата на способность управления автомобилем или работе с механизмами не проводили. Однако пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовир дизопроксила фумаратом сообщалось о головокружении.

Не рекомендуется применять Тенохоп-Э пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

дозировка

Рекомендуемая доза - 1 таблетка внутрь 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием препарата с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовир с комбинированной таблетки (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно давать рекомендации относительно дозирования для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендованной суточной дозы для взрослых, если только отсутствуют доказательства почечной недостаточности.

Почечные нарушения.Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция к эмтрицитабину и тенофовир увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл / мин), а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) еще не оценен. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять препарат, только если потенциальная польза лечения считается преобладает потенциальные риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. Раздел «Особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30 и 49 мл / мин рекомендуется корректировка интервала между приемами препарата.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл / мин). Рекомендуется прием препарата каждые 48 часов (см. Раздел «Особенности применения»).

Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Корректировка дозы не требуется. Если прием препарата прекращается у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B (HBV), следует проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов для выявления признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

способ применения

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетку можно измельчить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента надлежащего приема прошло не более 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат с едой и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента надлежащего приема прошло более 12:00, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, необходимо продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если в течение 1:00 после приема препарата у пациента возникало рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникало у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет необходимости.

Если произошло передозировки, за пациентом нужно наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»), в случае необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Профиль безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и / или тенофовир дизопроксила фумаратом, были тошнота (12%) и диарея (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата в этом исследовании отвечал предыдущему опыту с этими веществами, когда каждая применена отдельно с другими антиретровирусными препаратами.

У пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат, наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной неэффективности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводит к костной аномалии (редко способствует переломов). Пациентам, получающим препарат, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).

Липодистрофия связана с тенофовир дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином (см. Раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Прекращение терапии препаратом у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, что, возможно, были связаны с влиянием компонентов препарата и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок, указанные в таблице 2 ниже по системам органов организма и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке уменьшения проявлений. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000).

Таблица 2

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами Тенохоп-Э

1 побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовир дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) была очень частой, когда эмтрицитабин применяли педиатрическим пациентам.

3 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях лечения ВИЧ эмтрицитабином детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовир дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена ​​из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, принимавших эмтрицитабин в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовир дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7319) .

Описание выбранных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенохоп-Е может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. Раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако в некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина в полном объеме не исчезло, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, у пациентов с начальными факторами риска почечных нарушений у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или у пациентов, получающих сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см.

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% влияния действия диданозина, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения: КАРТ была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

КАРТ была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб) (см. «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) однако зарегистрирован время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут произойти много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или каким длительное время применяли комбинированную антиретровирусную терапию (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Тенохоп-Э пациентам в возрасте от 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому во время лечения пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью . Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у всех взрослых с почечной недостаточностью, которые принимают Тенохоп-Е (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особые применения», «Способ применения и дозы»). Принимать Тенохоп-Е не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. Разделы «Особые применения», «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ / вируса гепатита типа B или типа C. В исследование GS-01-934 только ограниченное количество пациентов была одновременно инфицирована вирусом гепатита типа В (n = 13) или вирусом гепатита типа С (n = 26). Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ / вирусом гепатита типа В или ВИЧ / вирусом гепатита типа С, был аналогичным тому, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, были определены с этими веществами отдельно, могут возникнуть и с Тенохоп-Э. Исследование взаимодействия были проведены только с участием взрослых.

Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовир не претерпела влияния, если эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат применяли вместе, по сравнению с введением каждого лекарственного препарата отдельно.

Исследования in vitro и клинической фармакокинетического взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное применение не рекомендуется: Из-за сходства с эмтрицитабином Тенохоп-Е не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин (см. Раздел «Особенности применения»).

Как фиксированную комбинацию препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любой из компонентов, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат.

Препарат не следует принимать одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции (например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и / или лекарственных средств, применяемых одновременно, из-за конкуренции за это путь вывода.

Применение препарата следует избегать с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, например с аминогликозидами, амфотерицином В, Фоскарнет, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкин-2 (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия.

Взаимодействия между компонентами препарата, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», дважды в сутки - «bid», 1 раз в сутки - «qd»). Если возможно, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействия между компонентами Тенохопу-Е и другими лекарственными препаратами

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами.

Эмтрицитабин. In vitro эмтрицитабин НЕ ингибировал метаболизм, опосредованный любой из таких лизоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин НЕ ингибировал фермент, отвечающий за глюкуронизацию.

Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если эмтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовир дизопроксила фумарат. Одновременное применение ламивудина, индинавира, эфавиренца, Нельфинавир или саквинавира (усиленного ритонавира), метадона, рибавирина, рифампицина, Адефовир, дипивоксилу или гормональных контрацептивов норгестимат / этинилэстрадиола с тенофовир дизопроксила фумаратом не приводил в результате к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение .

Тенохоп-Э. Одновременное применение такролиму с препаратом приводило в итоге к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение.

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

за рецептом.

Плот № 25-27, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Канчигам, Даман – 396210 (Фаза II), Індія.