Вориказ таблетки инструкция по применению

Вориказ таблетки фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Вориказ таблетки, п/плен. обол., по 200 мг №10 (10х1)
Производитель:
Регистрация:
UA/15815/01/01, UA/15815/01/02 от 02.03.2017
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Фото аватара
Ольга Полищук Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества : крахмал кукурузный, лактоза, натрия кроскармеллоза, повидон К-30, тальк, магния стеарат, Opadry II white (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин).

Производитель:

Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед / Glenmark Pharmaceuticals Limited

Местонахождение производителя:

Участок № 2, Фаза-II, Фарма Зона, СЭЗ, Питампур, р-н Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Индия.

Участок No. 2, Фаза II, Фармацевтическая зона, СЭЗ, Питхампур, округ Дхар, Мадхья-Прадеш, IN 454775, Индия.

Фармакотерапевтическая группа:

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

Механизм действия.

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковой активностью широкого спектра против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и включает фунгицидное активность против всех исследованных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидное активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium,характеризующихся ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковых средств. Механизм действия препарата заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-стерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза эргостерола.

Микробиологическая активность.

Клиническая эффективность (с частичной или полной ответом см. Ниже подраздел «Клинический опыт применения») вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii , различных видов Scedosporium spp. , Включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium .

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (с частой частичной или полной ответом см. Ниже подраздел «Клинический опыт применения»), включают отдельные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различные виды Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium , различных видов Alternaria , различных видов Bipolaris, различных видов Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг / мл.

Продемонстрировано иn vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix , но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие необходимые лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei , причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг / л .

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].

Предела чувствительности EUCAST Таблица 1

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, у лиц с определенными особенностями и у пациентов. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики исследуемых, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляции и нелинейный характер фармакокинетики - были аналогичными соответствующим фармакокинетическим показателям у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его насыщенному метаболизма. При повышении дозы увеличение экспозиции более высоким, чем пропорциональное. Подсчитано, что увеличение дозы препарата при его пероральном применении дозы с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. При пероральном применении препарата в режимах нагрузочных доз его плазменная концентрация близка к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства лиц происходит его кумуляции с достижением равновесной плазменной концентрации вориконазола на 6 сутки.

Абсорбция.

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1-2 часа. Биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровне Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменения pH желудочного сока не влияют на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л / кг, что свидетельствует о его значительном распределение в ткани. Связывания вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.

Вориконазол был обнаружен в количествах, которые можно измерить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследование иn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

В исследованиях иn vivoбыло продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов азиатского происхождения будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что в «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковым активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6:00 после перорального применения 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. В 10 клинических исследованиях медианы средней и максимальной плазменных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляли 2425 нг / мл (интерквартильний диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (интерквартильний диапазон 2027-6302 нг / мл) соответственно. Связи между средней, максимальной и минимальной плазменной концентрацией вориконазола и его эффективности не установлено.

Фармакокинетические и фармакодинамические анализ данных клинических исследований позволил идентифицировать связь между уровнем плазменных концентраций вориконазола и отклонением от нормы со стороны показателей функции печени и расстройствами зрения.

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазола внутрь уровне Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и на 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) . В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и плазменные концентрации препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата внутрь уровне Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдался взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрасту. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста.

Дети.Рекомендуемая доза для перорального применения у детей базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 2 до 12 лет и 26 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 12 до 17 лет. Применение многократных доз 3, 4, 7 и 8 мг / кг 2 раза в сутки и многократных доз 4 мг / кг, 6 мг / кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) оценивалось в 3 фармакокинетических исследованиях с участием детей. Нагрузочная доза 6 мг / кг 2 раза в сутки в первый день со следующими дозами 4 мг / кг 2 раза в сутки и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки) оценивались в 1 Фармакокинетические исследования с участием детей.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг / кг была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг / кг. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг / кг 2 раза в сутки была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг / кг 2 раза в сутки. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг / кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки на была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг / кг в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг / кг перорально. Выше, чем для взрослых,

При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Нарушение функции почек. В исследовании применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41-60 мл / мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл / мин) степень тяжести нарушения функции почек имел незначительное влияние на фармакокинетику вориконазола. Связывания вориконазола с белками плазмы было похоже у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Рекомендации по дозировке и мониторинга приведены в разделе «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с таковым у лиц с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови. В клиническом исследовании многократного применения препарата внутрь уровень AUCτ был подобным у лиц с умеренным циррозом печени, получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у лиц с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Показания к применению:

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориказ применяют взрослым и детям для лечения:

  • инвазивного аспергиллеза;
  • кандидемии, не сопровождается нейтропенией;
  • тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;
  • тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium ;

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающих жизни, вориконазол следует применять как стартовую терапию.

Противопоказания:

  • Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
  • Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).
  • Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменную концентрацию вориконазола.
  • Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови.
  • Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению плазменной концентрации вориконазола у здоровых добровольцев (при необходимости применения низких доз ритонавира см. Раздел «Особенности применения»).
  • Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизма.
  • Одновременное применение с сиролимус, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменную концентрацию сиролимуса.
  • Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Особенности применения:

Гиперчувствительность. Вориказ следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим производным азолов.

Длительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. У пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическое химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременно терапия лекарственными средствами, редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт». Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально Проаритмические состояниями, такими как:

  • врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;
  • кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности
  • синусовая брадикардия
  • наличие симптоматические аритмий;
  • одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QTс.

При применении вориконазола следует осуществлять мониторинг электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости нормализовать электролитный баланс. Исследование влияния разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышали обычную суточную дозу, на интервал QTс было проведено с участием здоровых добровольцев. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога в 500 мс.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях при применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как злокачественные заболевания крови. Преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Функции печени обычно нормализовались после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, принимающих Вориказ, следует регулярно осматривать по гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале применения препарата Вориказ и не менее 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата Вориказ следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразным является продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочные реакции со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата у пациентов с тяжелыми заболеваниями. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, которые могли ухудшать функции почек.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов о возможном нарушении функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов (особенно детей) с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведена химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Побочные реакции со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол, изредка наблюдались эксфолиативные кожные реакции, например синдром Стивенса-Джонсона. Пациенты, у которых во время применения препарата Вориказ появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при обострении поражений. Кроме того, применение препарата Вориказ связано с проявлениями фототоксично, в частности с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфириею. При применении препарата пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямого солнечного света и при необходимости использовать защитную одежду и солнцезащитный крем.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата Вориказ.

О развитии нижеуказанных тяжелых побочных реакций сообщалось в ассоциации с длительным применением препарата Вориказ.

- Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из которых ранее сообщали о реакции фототоксично. В случае возникновения реакций фототоксично необходима консультация разных специалистов, пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Вориказ и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата Вориказ продолжается несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применения препарата Вориказ следует прекратить.

- Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность отмены препарата Вориказ.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Частота развития реакций фототоксично у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциномы, необходимо прибегнуть к суровым мерам по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, были повреждены, приводящих к фотостарения, например лентигиноз и эфелиды, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендуется дерматологический контроль даже после окончания лечения.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточное карциному, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходные по структуре к альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентанил). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а также учитывая, что согласно независимо опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому снижению максимальной концентрации и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Беременность. Доказательные данные по применению препарата Вориказ беременным женщинам отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск при применении препарата для человека не установлена.

Вориконазол можно назначать в период беременности только в случае, если польза для превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, могут забеременеть во время приема препарата, всегда следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью . Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому при начале терапии препаратом Вориказ кормления грудью следует прекратить.

Фертильность. Исследования на животных не показали ухудшение фертильности у самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Применение препарата Вориказ может оказать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Применение препарата может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменено / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобия. При возникновении таких симптомов следует избегать потенциально опасной активности, например, управление транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Дети:

Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям до 2 лет не установлены. Режим дозирования препарата нельзя установить, основываясь на имеющейся информации. Как взрослым, так и детям необходимо проводить мониторинг функции печени.

У пациентов в возрасте от 2 до 12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Способ применения и дозы:

Вориказ следует применять не менее чем за 1:00 до или после приема пищи.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости - их коррекция.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, препарат следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно менять путь введения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 3.

Таблица 3.

схема применения

При пероральном применении

Пациенты с массой тела 40 кг и более *

Пациенты с массой тела менее 40 кг *

погрузочные дозы

(В течение первых 24 часов лечения)

400 мг каждые 12:00

200 мг каждые 12:00

поддерживающие дозы

(Через 24 часа после начала лечения)

200 мг 2 раза в сутки

100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинической и микологической ответы пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация по применению препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировки.

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. таблицы 3 и 4.

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола как профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом и назначения альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими лекарственными средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует, по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12:00 и снижение дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазола, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4:00, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо снизить вдвое.

Исследования применения препарата Вориказ пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении у пациентов с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), АлАТ (АЛТ), ЩФ и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничено.

Применение препарата Вориказ ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата.

Педиатрические пациенты. Препарат применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям до 2 лет не установлены.

Дети 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела <50 кг.

Таблица 4.

схема применения

внутривенно вориконазол

перорально вориконазол

Погрузочные дозы (в течение первых 24 часов)

9 мг / кг каждые 12:00

Не рекомендуется

поддерживающая доза

(После первых 24 часов)

8 мг / кг 2 раза в сутки

9 мг / кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг / кг обеспечит экспозицию вориконазола, примерно в 2 раза больше экспозицию при применении дозы 9 мг / кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточна, дозу можно увеличивать по 1 мг / кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг / кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью исследовали.

Передозировка:

Сообщалось о 3 случая непреднамеренного передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении вориконазола в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую. Единственной побочной реакцией была фотофобия продолжительностью 10 мин.

Антидот к вориконазола неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные действия:

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушение дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции по своему степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола пациента.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственная связь с применением препарата. Побочные реакции приведены по системам и классами органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома *.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия.

Нечасто недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто периферический отек.

Часто гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто судороги, обмороки, тремор, гипертония 3, парестезии, сонливость, головокружение.

Нечасто отек головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто ухудшение зрения 6.

Часто кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто окулогирный кризисов, расстройства со стороны зрительного нерва 7, отек диска зрительного нерва 8, склерит, блефарит, диплопия.

Редко атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия ,.

Редко желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто затрудненное дыхание 9.

Часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны ЖКТ.

Очень часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Часто диспепсия, запор, хейлит, гингивит.

Нечасто перитонит, панкреатит, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит, отек языка.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто отклонения от нормы результатов печеночных проб.

Часто желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10.

Нечасто печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто высыпания.

Часто эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема.

Нечасто синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезно высыпания, экзема.

Редко токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз * псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, экзема.

Неизвестно: кожная красная волчанка *, веснушки * лентиго *.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит *.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто пирексия.

Часто боль в груди, отек лица 11 астения, озноб.

Нечасто реакции в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1Включаючы фебрильной нейтропенией и нейтропения.

2Включаючы иммунную тромбоцитопеническая пурпура.

3Включаючы ригидность затылочных мышц и тетании.

4Включаючы гипоксически-ишемической энцефалопатии и метаболическую энцефалопатию.

5Включаючы Акатизия и паркинсонизм.

6см. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7Писля выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврит зрительного нерва (см. Раздел «Особенности применения»).

8см. «Особенности применения».

9Включаючы одышку и одышку при физической нагрузке.

10Включаючы медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11Включаючы отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома , снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения мало обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата но не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, скорее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме НЕ прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочные реакции со стороны органов зрения, см. «Особенности применения».

Со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформную эритема (редко).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, и в случае прогрессирования поражений применение препаратов вориконазола следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в> 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73 / 283) у детей, получавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко - гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Профилактика.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применение вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное отмены вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети.

Безопасность вориконазола изучалась с участием 288 детей 2-12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), которые применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с частым выявлением повышение уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровня трансаминаз у детей составила 14,2% по сравнению с 5,3% у взрослых), отмечена в клинических исследованиях побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению с таковой у взрослых. В 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о таких побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: фотосенсибилизация (1), аритмия (1), панкреатит (1 ), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период. повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период. повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Лекарственное взаимодействие:

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола. Вориконазол обладает потенциалом повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования лекарственного взаимодействия при участии здоровых добровольцев, получавших вориконазол многократно перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния. Полученные результаты можно применять к другим группам пациентов и способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгируют QTс интервал. Также при наличии потенциала повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано.

Информацию по взаимодействию вориконазола и других лекарственных средств приведены в таблице 2. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице 2, и их значения:

↔ - «находится в пределах» 80-125%;

↑ - «выше» 80-125%;

↓ - «ниже» 80-125%;

* - двусторонние взаимодействия.

AUCτ - площадь под кривой над дозовым интервалом;

AUCt - площадь под кривой времени «0» до времени с показателем, определяется;

AUC0-∞ - площадь под кривой времени «0» до бесконечности;

н / с - не применены.

Таблица 2.

Лекарственное средство

(Механизм взаимодействия)

взаимодействие,

среднее геометрическое изменений (%)

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4-субстраты)

Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTс и редко - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано (см. «Противопоказания»)

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменную концентрацию вориконазола.

Противопоказано (см. «Противопоказания»)

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки *

300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки *

Cmax эфавиренца ↑ 38%

AUCτ ефавиренза ↑ 44%

C вориконазола ↓ 61%

AUCτ вориконазола ↓ 77%

По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Cmax эфавиренца ↔

AUCτ эфавиренза ↑ 17%

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

C вориконазола ↑ 23%

AUCτ вориконазола ↓ 7%

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. «Противопоказания»)

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозы эфавиренза (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»

Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма

Противопоказано (см. «Противопоказания»)

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки *)

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки *)

C вориконазола ↓ 69%

AUCτ вориконазола ↓ 78%

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

C вориконазола ↓ 4%

AUCτ вориконазола ↓ 32%

C рифабутина ↑ 195%

AUCτ рифабутина ↑ 331%

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

C вориконазола ↑ 104%

AUCτ вориконазола ↑ 87%

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск.

Поддерживающую дозу вориконазола можно пидвищеты до 5 мг / кг 2 раза в сутки или 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)

C вориконазола ↓ 93%

AUCτ вориконазола ↓ 96%

Противопоказано (см. «Противопоказания»)

Ритонавир

(Ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

высокие дозы

(400 мг 2 раза в сутки)

низкие дозы

(100 мг 2 раза в сутки) *

Cmax и AUCτ ритонавира ↔

C вориконазола ↓ 66%

AUCτ вориконазола ↓ 82%

C ритонавира ↓ 25%

AUCτ ритонавира ↓ 13%

C вориконазола ↓ 24%

AUCτ вориконазола ↓ 39%

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. «Противопоказания»).

Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск

препараты зверобоя

(Индуктор CYP450; индуктор

P-гликопротеина)

300 мг три раза в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола разово)

В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59%

Противопоказано (см. «Противопоказания»)

Эверолимус

(Субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. Раздел «Особенности применения»)

Флуконазол

(Ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) 200 мг 1 раз в сутки

C вориконазола ↑ 57%

AUCτ вориконазола ↑ 79%

Cmax флуконазола - н / с

AUCτ флуконазола - n / z

Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимое для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

фенитоин

(Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки) *

C вориконазола ↓ 49%

AUCτ вориконазола ↓ 69%

Cmax фенитоина ↑ 67%

AUCτ фенитоина ↑ 81%

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

C вориконазола ↑ 34%

AUCτ вориконазола ↑ 39%

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг / кг 2 раза в сутки или 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки внутрь 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

30 мг варфарина разово (одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки)

Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Максимальный протромбиновое время увеличивался примерно вдвое

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинить протромбиновое время

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови, и осуществлять соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов

Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к увеличению седативного эффекта

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов

иммунодепрессанты

(Субстраты CYP3A4)

сиролимус

2 мг разово

Циклоспорин

(При применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно получают циклоспорин)

Такролимус

0,1 мг/кг разово

В независимом опубликованном исследовании

Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз

C циклоспорина ↑ 13%

AUC циклоспорина ↑ 70%

C такролимуса ↑ 117%

AUCt такролимуса ↑ 221%

Одновременное применение противопоказано (см. «Противопоказания»)

В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксичными эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости - повысить дозу

В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от первоначальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксичными эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повышать дозу согласно показаниям

Опиаты длительного действия

(Субстраты CYP3A4)

Оксикодон 10 мг разово

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона).

Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

32-100 мг 1 раз в сутки

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτ R-метадону (активного) ↑ 47 %

Cmax S-метадона ↑ 65%

AUCτ S-метадону ↑ 103%

Рекомендуется постоянное наблюдение по развитию побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенной плазменной концентрацией метадона, включая удлинение интервала QT. Возможно снижение дозы метадона

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(Субстраты CYP2C9)

Ибупрофен 400 мг разово

Диклофенак 50 мг разово

Cmax S-ибупрофена ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %

Cmax диклофенака ↑ 114%

AUC0-∞ диклофенака ↑ 78%

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП

Омепразол

(Ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

40 мг 1 раз в сутки *

Смекс омепразола ↑ 116%

AUCτ омепразола ↑ 280%

C вориконазола ↑ 15%

AUCτ вориконазола ↑ 41%

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое

пероральные контрацептивы

(Субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон / этинилэстрадиол

(1 мг / 0,035 мг 1 раз в сутки)

Cmax этинилэстрадиола ↑ 36%

AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61%

C норэтистерона ↑ 15%

AUCτ норетистерону ↑ 53%

C вориконазола ↑ 14%

AUCτ вориконазола ↑ 46%

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола

Опиаты короткого действия

(Субстраты CYP3A4)

альфентанилом

20 мкг / кг однократно (одновременно с налоксоном)

Фентанил

5 мкг / кг разово

В независимом опубликованном исследовании

AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанила опиатов короткого действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например Суфентанил).

Рекомендуется частый мониторинг угнетение дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов

Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолиза

Рекомендовано рассмотреть возможность снижения дозы статинов

Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызвать гипогликемию

Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины

Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов

Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир * (ингибиторы CYP3A4)

Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может угнетать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ и метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами протеазы ВИЧ

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов по любым проявлениям токсичности этих препаратов и / или отсутствия их эффективности, а также следует рассмотреть целесообразность коррекции дозы

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)

Клинические исследования не проводились. Исследование иn vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ и вориконазол может угнетать метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцированный ННИОТ

Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг пациентов по любым проявлениям токсичности этих препаратов и / или отсутствия их эффективности, а также следует рассмотреть возможность коррекции дозы

Циметидин

(Неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока)

400 мг 2 раза в сутки

C вориконазола ↑ 18%

AUCτ вориконазола ↑ 23%

Не требует коррекции дозы

Дигоксин

(Субстрат P-гликопротеина)

0,25 мг 1 раз в сутки

C дигоксина ↔

AUCτ дигоксина ↔

Не требует коррекции дозы

индинавир

(Ингибитор и субстрат CYP3A4)

800 мг 3 раза в сутки

C вориконазола ↔

AUCτ вориконазола ↔

Cmax индинавира ↔

AUCτ индинавира ↔

Не требует коррекции дозы

Антибиотики группы макролидов

эритромицин

(Ингибитор CYP3A4)

1 г 2 раза в сутки

Азитромицин

500 мг 1 раз в сутки

Cmax и AUCτ вориконазола ↔

Cmax и AUCτ вориконазола ↔

Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестна

Не требует коррекции дозы

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

1 г разово

Cmax и AUCt МФК ↔

Не требует коррекции дозы

преднизолон

(субстрат CYP3A4)

60 мг разово

Cmax преднизона ↑ 11%

AUC0-∞ преднизона ↑ 34%

Не требует коррекции дозы

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)

150 мг 2 раза в сутки

Cmax и AUC τ вориконазола ↔

Не требует коррекции дозы

Срок годности:

2 года.

Условия хранения:

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска / упаковка:

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска:

По рецепту.

Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua

Дополнительные данные

МНН:
Фарм. группа:
Код АТХ J02AC03:

Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Вориказ таблетки
Производитель:Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед / Glenmark Pharmaceuticals Limited
Форма выпуска:

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

Регистрационное удостоверение:UA/15815/01/01, UA/15815/01/02 от 02.03.2017
МНН:Voriconazole
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества : крахмал кукурузный, лактоза, натрия кроскармеллоза, повидон К-30, тальк, магния стеарат, Opadry II white (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин).

Фармакологическая группа:Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола
Код АТХ:J02AC03 - Вориконазол
Заявитель:Гленмарк Фармасьютикалз Лтд.
Адрес заявителя:Б / 2, Махалакшми Чемберс, 22 Бхулабхай Десай Род, Мумбаи 400026, Индия
Реклама
Расщелина позвоночника диагностируется у каждого десятого
Неделя Spina Bifida в Великобритании была посвящен...
Найдены ферменты для получения универсальной группы крови
Простой метод переливания крови из одной группы в ...
Реклама
Лечение бронхита без антибиотиков
Как вылечить бронхит без антибиотиковРаспространён...
Антибиотики при бронхите
Антибиотик при бронхите — действенный способ актив...
Реклама
Как без лекарств быстро и эффективно вылечить кашель
Для лечения кашля врачи рекомендуют пить много теп...
Специалисты назвали главные причины, из-за которых распадаются семейные пары
Согласно статистике, среднее количество разводов в...
Реклама