Зеффикс таблетки инструкция по применению

• действующее вещество: ламивудин;
• 1 таблетка содержит 100 мг ламивудина;
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, оболочка YS-1R-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый синтетический (Е172), оксид железа красный синтетический (Е172 ), макрогол 400, полисорбат 80).

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки - гравировка «GX CG5».

Фармакодинамика.

Ламивудин - антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламивудина является трифосфат (ТФ) ламивудина, который действует как субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламивудина в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудина трифосфат не нарушает.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг в сутки, что приблизительно 1,1-1,5 мкг/мл минимальный уровень - 0,015-0,020 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды замедляет время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови и его уровень (до 47%). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетического кривой «концентрация-время»), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

В терапевтических дозах фармакокинетическая кривая ламивудина имеет линейный характер, препарат очень незначительной степени связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2-4 часа после приема внутрь составляет примерно 0,12.

Метаболизм.

Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала, учитывая низкий уровень (5-10%) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Влияние других агентов на фармакокинетику ламивудина.

В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При совместном применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) с сульфаметоксазолом было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови.

Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина лекарственное взаимодействие через ингибирование OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Ламивудин является субстратом Pgp и BCRP, однако из-за своей высокой биодоступности маловероятно, что эти транспортеры играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других агентов.

В исследованиях in vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств 1В1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP или Pgp, Mate1, MATE2-K или Oct3. Поэтому ожидается влияние ламивудина на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованиях in vitro ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 с IC50 17 и 33 мкм соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах (до 300 мг, что в 3 раза выше рекомендованной максимальной дозы при лечении ВГВ-инфекции) имеет низкий потенциал влияния на концентрацию в плазме крови субстратов OCT1 и OCT2.

Выведение.

Средний уровень системного клиренса ламивудина составляет в среднем 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения - от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс составляет примерно 70% выведенного ламивудина.

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В (ВГВ).

Зеффикс противопоказан при повышенной чувствительности к ламивудину или другим компонентам препарата.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения.

Спонтанные обострения при хроническом гепатите являются довольно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии уровень AЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки - снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ сыворотки, как правило, не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляцию ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудину (разновидность YMDD ВГВ) было определено в течение расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, в первую очередь оказывается высоким уровнем АЛТ и повторном появлении ДНК ВГB (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, имеющим вид YMDD ВГВ, следует рассмотреть переход на терапию альтернативным агентом или добавления альтернативного агента, который не имеет перекрестной резистентности к ламивудина, основываясь на клинических протоколах лечения.

Обострение после прекращения лечения.

Обострение гепатита наблюдается у пациентов, прекративших терапию гепатита и обычно проявляется повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторном появлении ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований по наблюдению за пациентами без лечения частота случаев повышение уровня АЛТ после лечения (более чем в 3 раза чем базовый) была выше у пациентов, применявших ламивудин (21%) по сравнению с теми, кто получал плацебо (8%). Однако доля больных, у которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, применявших ламивудин, большинство случаев повышение уровня АЛТ произошла между 8 и 12 неделями после лечения. В основном показатели со временем вернулись к норме, однако некоторые случаи были летальными. Если лечение Зеффиксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически и определять уровни сывороточных функциональных тестов печени (уровней АЛТ и билирубина) не менее чем в течение четырех месяцев, а затем - в соответствии с клинической картиной.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Пациенты после трансплантации печени и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Через нарушенную функцию печени у этих пациентов реактивация гепатита вследствие прекращения приема ламивудина или потери его эффективности при лечении может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсации. Этих пациентов нужно контролировать с клиническими, вирусологическим и серологическими параметрами, связанными с гепатитом В, функции печени и почек и противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере каждый месяц), и если лечение прекращено по любой причине, в течение не менее 6 месяцев после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/антитело ВГВ, и, по возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациентов, которые испытывают признаки нарушений функций печени во время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, у которых после лечение гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлипидемия). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут быть преходящими или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследован на возникновение митохондриальных дисфункций при появлении соответствующих признаков и симптомов.

Дети.

Ламивудин применяли детям (в возрасте от 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применение ламивудина пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Гепатит дельта или гепатит С.

Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита дельта или гепатита С, не установлена, поэтому рекомендуется осторожность.

Иммуносупрессивное лечение.

Данные о применении ламивудина у пациентов с отрицательным HBeAg (инфицированных pre-core мутантом) и пациентам, которые одновременно получают иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограничены. Таким пациентам Зеффикс следует применять с осторожностью.

Мониторинг.

Во время лечения Зеффиксом должны регулярно проводить мониторинг состояния пациентов. Уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови нужно контролировать каждые 3 месяца, а в HBeAg-позитивных пациентов показатели HBeAg следует проверять каждые 6 месяцев.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ.

Для лечения пациентов, которые одновременно инфицированы ВИЧ и сейчас получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинированную дозу ламивудина-зидовудина, доза ламивудина, предназначенная для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами), должна быть сохранена. Для пациентов с ко-инфекцией ВИЧ, которые не требуют антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при применении только ламивудина для лечения хронического гепатита В.

Передача гепатита В.

В настоящее время данные о влиянии ламивудина на трансплацентарной передачи ВГВ ограничены. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не снижает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Зеффикс не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация ламивудина с Кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность.

Исследования на животных с применением ламивудина показали увеличение ранних эмбриональных смертей у кроликов, но не у крыс. Показано, что плацентарный переноса ламивудина происходит у людей.

Имеющиеся данные с антиретровирусными реестра беременности показали, что лечение более 1000 женщин в I триместре беременности и лечения более 1000 женщин во II-III триместрах беременности привело к развитию мальформаций и влиянию на плод и новорожденного. Менее 1% этих женщин проходили лечение ВГВ-инфекции, тогда как большинство получали лечение ВИЧ-инфекции в более высоких дозах и с другими препаратами для лечения ВИЧ инфекции. Зеффикс можно применять в период беременности, если это клинически нужно.

Если беременность наступила во время лечения Зеффикс, следует иметь в виду, что после отмены препарата возможно обострение гепатита В.

Период кормления грудью.

На основании данных по лечению ВИЧ в более чем 200 пар мать/ребенок концентрации ламивудина в сыворотке у младенцев, которые вскармливались грудным молоком, были очень низкими (менее 4% концентрации в сыворотке матерей) и характеризовались прогрессирующим уменьшением до количеств, которые не поддаются определению , когда дети, которых кормят грудью, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, которая попадает в организм младенца при грудном кормлении, очень низкая и поэтому может приводить к экспозиций субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению грудью, если младенцу будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудина в молоке матерей приводят к побочным реакциям у новорожденных при кормлении грудью. Поэтому для женщин, которые применяют ламивудин против ВГВ, допускается грудное вскармливание с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, несмотря на адекватную профилактику, следует принять во внимание, что лучше прекратить кормление грудью для снижения риска появления резистентных к ламивудину штаммов ВГВ у новорожденных.

Фертильность.

Репродуктивные исследования на животных не выявили влияние на мужскую или женскую фертильность.

Митохондриальные дисфункции.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают разную степень митохондриального повреждения, что было продемонстрировано in vitro и in vivo. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у новорожденных, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентов нужно проинформировать, что недомогание и повышенная утомляемость были зарегистрированы при лечении ламивудином. Клиническое состояние пациента и побочные реакции ламивудина следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому нет рекомендаций относительно назначения препарата этой возрастной категории пациентов.

Рекомендуемая доза Зеффикса - 100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут глотать таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме раствора орального.

Препарат принимать независимо от приема пищи. Таблетку глотать целиком, запивая водой.

Во время лечения следует обязательно контролировать соблюдение пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффиксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности терапии, которая проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффиксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печени прекращать лечение не рекомендуется. В настоящее время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффикс.

Нарушение функции почек.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает из-за снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу следует уменьшить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффикс в виде раствора орального (ламивудин 5 мг/мл).

Дозировка для взрослых.

По данным, полученным при лечении пациентов, находившихся на прерывистом гемодиализе (не более 4 часов 2-3 раза в неделю), после начального уменьшения дозы ламивудина в соответствии с КК дальше уменьшать дозу препарата на период гемодиализа нет необходимости.

Нарушение функций печени.

По данным, полученным при лечении пациентов с нарушением функции печени, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печени, нарушение функций печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина, потому уменьшать дозу этой группе больных нужды нет, если только нарушение функции печени не сопровождается нарушением функций почек.

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применение ламивудина в очень высоких дозах не имело токсического воздействия ни на один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальных случаев не зафиксировано, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки не выявлено.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Учитывая то, что ламивудин диализируется, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводилось.

Частота побочных реакций и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) и креатининфосфокинази (КФК) при приеме Зеффикса была сходна с таковой при приеме плацебо. Самые распространенные: недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей, неприятные ощущения в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт и боль в животе, тошнота, рвота и диарея.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Частота возникновения касается только тех побочных реакций, которые, возможно, по меньшей мере связанные с применением Зеффикс. Применяется такая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000 ), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основанные на опыте клинических испытаний, включая целом 1171 пациента с хроническим гепатитом В, который получал ламивудин в дозе 100 мг.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Неизвестно: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма.

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны иммунной системы.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: повышение уровня АЛТ (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита, который первично диагностирован по повышению уровня АЛТ и возникало в течение лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные последствия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто высыпания, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгия, судороги*.

Неизвестно: рабдомиолиз.

* В исследованиях III фазы частота, наблюдалась в группе лечения ламивудином, не был больше, чем наблюдалась в группе плацебо.

Дети.

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности, связанных с применением препарата, по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы пациентов.

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированы случаи панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином не установлено. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте вышеупомянутых эффектов по сравнению с плацебо-группой. 

Исследование по взаимодействию проводили только с участием взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизируется и незначительно связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зеффикс выводится главным образом путем активной почечной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. В процессе выведения других препаратов (ранитидин, циметидин) лишь частично привлечен этот механизм, поэтому во взаимодействие с Зеффиксом они не вступают.

Препараты, которые выделяются главным образом путем активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Зеффикс не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии признаков нарушения функции почек коррекции дозы Зеффикс не требуется.

При одновременном применении Зеффикс и зидовудина фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Сmax (28%) зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация-время» существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффикс.

Из-за сходства, Зеффикс не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффикс не следует применять вместе с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с разовой дозой 300 мг (суточная доза для ВИЧ-инфицированных взрослых) орального раствора ламивудина приводило к зависимому от дозы снижение экспозиции ламивудина (AUC) на 14%, 32% и 36% и снижение на 28%, 52%, и 55% максимальной пиковой концентрации (max) ламивудина у взрослых. Если возможно, следует избегать применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотического действия многоатомные или моносахаридних спирты (например ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Следует рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного применения невозможно избежать.

При одновременном применении с альфа-интерфероном Зеффикс не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффикс с общеупотребительными иммуносупрессантами (например циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводилось.

Ламивудин in vitro подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае сочетанного клинического применения. Некоторые клинические сообщение также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и Кладрибином. Поэтому сочетанное применение ламивудина с Кладрибином не рекомендуется.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистера в картонной упаковке.