Золтонар раствор инструкция по применению

действующее вещество: золендроновая кислота.

100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты (в форме моногидрата).

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия, вода для инъекций.

Рамазаноглу Мах. Енсар Джад. № 20 34906 курткой - Бешикташ / Стамбул, Турция / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No. 20 34906 Kurtkoy - Pendik / Istanbul, Turkey.

Заявитель.

УОРЛД Медицина ИЛАЧ САН. ВЕ ТиДжей. A.Ш., Турция /

МИРОВАЯ МЕДИЦИНА ILAС SAN. VE TIC. AS, Турция.

Фармакологические.

Механизм действия.

Золендроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластов резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлена ​​их высоким сродством к минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокластов является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Долговременная действие золедроновой кислоты обусловлена ​​ее высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильной сродством к связыванию с костными минералами.

Лечение Зометы быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани от повышенных в постклимактерическом периоде уровней с низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующему снижению уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза.

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были доведены для женщин в периоде постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65-89 лет) с такими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ 1,5 и по крайней мере один перелом позвонка средней тяжести или двух легких;

Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ -2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которые проходили оценивания по частоте переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой позволяли женщинам, включенным в оценке переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.

Влияние на морфометрические переломы позвонков.

Лечение Зометы статистически значимое уменьшало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет во временной точке уже через год (см. Таблицу 1).

Резюме данных по эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев

Таблица 1

** p <0,0001

У пациентов старше 75 лет, которые получали лечение Зометы, уменьшился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р <0,0001).

В п лил на переломы бедра .

Доказано устойчивый эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, обусловил уменьшение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ, 17% до 58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% у пациентов, получавших Зометы по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Уменьшение риска составило 51% у пациентов, ранее никогда не принимали бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии по поводу остеопороза.

Влияние на клинически выраженные переломы .

Все клинически выраженные переломы диагностировали на основе рентгенографии и / или клинических данных. Резюме результатов представлено в таблице 2.

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Таблица 2

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) .

На фоне лечения Зометы наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение Зометы обусловило рост на 6,7% МПКТ поясничных позвонков, на 6,0% - всех костей бедра, на 5,1% - шейки бедренной кости и на 3,2% - дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет .

Гистология костной ткани .

Биоптаты костей забирались с гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы в 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение золедроновой кислотой (N-82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометричний анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, не было обнаружено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема спонгиозной вещества кости и сохранения архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо.

Маркеры ремоделирования костной ткани .

Специфическая для костной ткани ЩФ (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами в течение всего исследования. На фоне лечения Зометы в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30% относительно первоначального показателя за 12 месяцев, сохранялось на уровне на 28% ниже исходного показателя за 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61%) ниже начального показателя за 12 месяцев сохранялся на уровне на 52% ниже исходного показателя за 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61%) ниже начального показателя за 12 месяцев сохранялся на уровне на 55% ниже исходного показателя за 36 месяцев. В течение всего периода лечения значение маркеров ремоделирования кости находились в пределах передменопаузного диапазона в конце каждого года. Повторное введение золедроновой кислоты не приводило к дополнительному уменьшению уровней маркеров ремоделирования кости.

Влияние роста .

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты обнаружено меньшую (примерно на 2,5 мм) потерю роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p <0,0001].

Дни нетрудоспособности .

Лечение Зометы статистически значимое уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимое уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р <0,01).

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра ( RFT ) .

Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась в 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет (средний возраст 74,5 года) недавно (в течение 90 дней) перенесенными низькотравматичнимы переломами бедра, наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Примерно 42% пациентов имели

Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже - 2,5, а примерно 45% пациентов имели Т-показатель МПКТ выше - 2,5. Зометы вводили 1 раз в год, пока по крайней мере в 211 пациентов популяции исследования не было подтверждено клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ внутрь или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D в сутки. 95% пациентов получали свою инфузию через 2 или более недель после сращения перелома бедра, а инфузию проводили в среднем через 6 недель после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.

Влияние на все клинически выраженные переломы .

Частоту ключевых показателей клинически выраженных переломов представлены в таблице 3.

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

Таблица 3

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Исследования не предусматривало определение статистически значимых различий в количестве переломов костей бедра, но наблюдалась тенденция к уменьшению частоты новых переломов бедра.

Все летальные случаи составляли 10% (101 пациент) в группе лечения Зометы по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует уменьшению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р = 0,01).

Частота замедленного срастания переломов бедра была сопоставимой в группах золедроновой кислоты (34 [3,2%]) и плацебо (29 [2,7%]).

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) .

В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения Зометы наблюдалось статистически значимый рост МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех временных точках. Лечение Зометы обусловило рост МПКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность у мужчин .

В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин рандомизировали для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценивания МПКТ через 24 месяца. Через 24 месяца наблюдалось близкое по значению статистически значимый рост на 3,6% МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение Зометы по сравнению с эффектом, который наблюдался у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 8,7% у тех, кто получал плацебо.

В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузии золедроновой кислоты обеспечивала не менее эффективность, чем еженедельный прием алендроната относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 месяца лечения по сравнению с исходными показателями.

Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией ГКС .

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией ГКС, оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст мужчин составил 56,4 года , женщин - 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе> 7,5 мг / сут (или эквивалентное). Пациентов стратификувалы в зависимости от длительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤ 3 месяца против> 3 месяцев). Продолжительность исследования составила один год. Пациентов рандомизировали или для получения однократной инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг, или для приема ризедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если была показана отсутствие преимущества ризедроновой кислоты относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение одного года исследования.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) .

Рост МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения золедроновой кислоты по сравнению с ризедронат (для всех показателей р <0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших ГКС больше 3 месяцев до рандомизации, Зометы повышала ЩМКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроновой кислоты (средняя отличие 1,36%, р <0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших ГКС в течение 3 месяцев или меньше до рандомизации, Зометы повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроновой кислоты (средняя отличие 1,96%, р <0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов сравнению с лечением ризедронат. Количество случаев переломов составляла 8 у пациентов,

Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей .

Эффективность золедроновой кислоты изучали у пациентов мужского и женского пола старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6-3 раза выше верхней границы определенного для данного возраста нормального диапазона значений на момент введения в исследование), подтвержденной рентгенологически.

Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроновой кислоты в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе золедроновой кислоты ответ и нормализация уровня плазменной щелочной фосфатазы (СЛФ) наблюдалась у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99 / 171) пациентами, которые принимали ризедронат (для всех показателей р <0,001).

Согласно объединенными результатам близко по значению уменьшения выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении Зометы и ризедронат.

Пациенты, отнесенные к респондеров в конце 6 месяцев основного исследования, считались пригодными для введения в передвижной период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных Зометы, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, введенных в продолжено обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля пациентов, которые вышли из исследования из-за необходимости в повторном лечении (клиническая оценка) , была выше в группе лечения ризедронат (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с Зометы (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости в повторном лечении по поводу болезни Педжета с момента первоначального лечения был длиннее для пациентов, которые принимали Зометы (7,7 года), чем для пациентов, которые принимали ризедронат (5,

6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения Зометы и в которых позже развились рецидивы заболевания во время продленного периода наблюдения, получили повторное лечение Зометы в среднем через 6,5 года после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 месяцев.

Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.

Европейское агентство лекарственных средств отозвало требование о предоставлении результатов исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.

Фармакокинетика.

В результате проведения одноразовых и многоразовых 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены следующие данные фармакокинетики, не зависящим от дозы.

Распределение.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до <10% пика через 4:00 и до <1% пика - через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0 , 1% пиковых уровней.

Вывод.

Внутривенно введена Зометы выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с периодами полувыведения t1 / 2 0,24 (фаза альфа) и t1 / 2 1,87 (фаза бета) часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1 / 2g 146 часов. Накопление активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводятся каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета) возможно быстрое распределения в костях и выведение почками. Золендроновая кислота не метаболизируется и выводится в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 39 ± 16% введенной дозы выводится с мочой, тогда как остальное количество в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани очень длительным.

Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л / час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутриличностные и межличностные вариации клиренса золедроновой кислоты составляют 36% и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимодействия.

Исследования взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку золендроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обнаруженное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и / или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, Зометы вряд ли уменьшать метаболический клиренс вещества, метаболизируется через систему цитохрома P450. Золендроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет примерно 43-55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, в значительной степени связываются с белками, является незначительной.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75 ± 33% от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл / мин (диапазон от 22 до 143 мл / мин) в 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC (0-24год), примерно на 30-40%, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и отсутствие накопления золедроновой кислоты при многократных введении независимо от функции почек свидетельствуют о том , что регулирование дозы при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50-80 мл / мин) и умеренной (до Clcr 35 мл / мин) степени не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные о тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл / мин), никакие рекомендации дозирования для этой популяции не являются возможными

• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низькотравматичним переломом бедра.
• Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.
• Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, бисфосфонатов и / или вспомогательных веществ препарата.
• Гипокальциемия.
• Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина <35 мл / мин.
• Беременность.
• Период кормления грудью.

Общие.

Частоту симптомов, возникающих в течение первых 3 дней после применения лекарственного средства, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения инфузии.

Для онкологических показаний имеются другие препараты, содержащие Зометы как действующее вещество. Пациентам, принимающим препарат, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестен.

Риск нарушения функции почек.

Применение лекарственного средства противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл / мин), учитывая риск отказа почек у этой категории пациентов.

При применении золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающих летний возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных средств, диуретиков или дегидратации, возникшая после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов даже после однократного применения. Почечная недостаточность, требовала применения диализа или привела к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-то из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций со стороны почек, следует учитывать такие оговорки:

• перед каждым введением лекарственного средства следует определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта-Голта;
• транзиторное повышение уровня креатинина в плазме крови может быть больше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек
• у пациентов из группы риска следует осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови
• лекарственное средство следует применять с осторожностью при одновременном приеме других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек
• пациенты, особенно пожилого возраста и те, кто принимает диуретики, нуждаются в достаточном гидратации перед введением лекарственного средства
• однократно лекарственного средства не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Риск гипокальциемии.

Имеющуюся гипокальциемии следует лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала применения препарата.

Усиленное ремоделирования костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Через быстрое начало действия золедроновой кислоты на ремоделирования костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии.

При применении лекарственного средства рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующего менее 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение 10 дней после введения инфузии .

Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в плазме крови до инфузии препарата.

Изредка поступали сообщения о выраженном и иногда инвалидизирующий боль в костях, суставах и / или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе Зометы.

Пациенты с другими нарушениями минерального обмена.

Другие нарушения минерального обмена, например, уменьшение паращитовидных желез, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также нуждаются эффективного лечения. Врач тщательно контролировать этих пациентов.

Риск остеонекроза челюсти.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих Зометы в связи с остеопорозом.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. До начала применения лекарственного средства у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценке пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует принимать во внимание следующее:

• активность лекарственного средства, который подавляет резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани;
• рак, сопутствующие заболевания (такие как анемия, коагулопатии, инфекция), курение;
• сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• несоблюдение гигиены полости рта; пародонтоз; зубные протезы плохо подходят; заболевания зубов в анамнезе инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

При применении лекарственного средства всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральные симптомы, такие как подвижность зубов, боль или отек, незагоення язв или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственного близости от места применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекрозе челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющий опыт лечения пациентов с Остеонекроз челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства к нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

При применении бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии, сообщали о остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают прием стероидов и химиотерапию и / или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Риск атипичных переломов бедренной кости.

При применении бисфосфонатов сообщали о атипичные пидвертлюжни и диафизарные переломы бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любом месте по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертела до участка выше надмыщелковый повышение. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождается рентгенологическим признакам стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до обнаружения полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, которые применяют препарат и в каких подтверждено диафизарный перелом бедренной кости, следует также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении применения лекарственного средства у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

При применении лекарственного средства пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать относительно неполного перелома бедренной кости.

Риск гострофазних реакций.

Сообщалось о гострофазних реакции или постдозови симптомы, включая лихорадку, миалгии, гриппоподобные симптомы, артралгии и головная боль, большинство из которых возникали в течение трех дней после введения золедроновой кислоты. Иногда гострофазних реакции могут быть серьезными или длительными. Частоту развития постдозових симптомов можно уменьшить путем применения парацетамола или ибупрофена вскоре после введения золедроновой кислоты. Также целесообразно отложить лечение, если пациент клинически нестабильный из-за острого медицинское состояние и проблематичны гострофазних реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Оговорки, эт ' связанные с вспомогательными веществами.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл), то есть, по сути, является таким, что не содержит натрия.

Беременность.

Лекарственный препарат противопоказан в период беременности. Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выводится Зометы в грудное молоко. Лекарственный препарат противопоказан в период кормления грудью.

Применение же инкам репродуктивного возраста.

Препарат не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста.

Влияние на фертильность.

Потенциальный нежелательное воздействие золедроновой кислоты на фертильность изучали на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлено чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетной кальция, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, что является эффектом класса бисфосфонатов, дистоция и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Побочные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не следует применять детям и подросткам (до 18 лет).

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения.

Введение раствора проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением лекарственного средства рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Дозировки.

Остеопороз.

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 инфузию 5 мг в год: лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически просматривать, оценивая пользу и риск при применении лекарственного средства индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения.

Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра рекомендуется применение лекарственного средства через 2 или более недель после операции по поводу перелома бедра.

Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра перед первым применением лекарственного средства рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ внутрь или внутримышечно.

Болезнь Педжета.

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 инфузию 5 мг.

Препарат может назначать только врач с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей.

Кроме того, пациенты с болезнью Педжета требуют применения кальция дополнительно, по крайней мере 500 мг элементарного кальция два раза в сутки в течение не менее 10 суток после введения раствора.

Повторное лечение болезни Педжета.

После начала лечения болезни Педжета Зометы наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, которые отвечают на лечение. Повторное лечение включает дополнительную инфузию 5 мг лекарственного средства пациентам, которые имели рецидив, с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные повторного лечения болезни Педжета ограничены.

Особые категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Применение лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <35 мл / мин не рекомендуется.

Коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина> 35 мл / мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы таким пациентам не требуется.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Коррекция дозы таким пациентам не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение золедроновой кислоты у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были подобными.

Способ применения.

Лекарственное средство вводить медленно через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения.

Время введения инфузии должен составлять не менее 15 минут.

Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии следует соблюдать правила асептики.

Лекарственное средство применять только один раз.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения несет ответственность пользователь. Раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ° C.

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы превышают рекомендованную, требует тщательного мониторинга.

В случае передозировки, что приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция внутрь и / или внутривенной инфузии кальция глюконата.

Общий процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, составил 44,7%, 16,7% и 10,2% после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно.

Частота отдельных побочных реакций после первого введения составляла: лихорадка - 17,1%, миалгия - 7,8%, гриппоподобные симптомы - 6,7%, артралгия - 4,8% и головная боль - 5,1%. Частота этих реакций заметно уменьшалась с последующим применением ежегодной дозы золедроновой кислоты.

Большинство этих реакций наблюдались в течение первых 3 дней после введения, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение 3 дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против побочных реакций реакций было проведено профилактику, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, был ниже (19,5%, 10,4%, 10,7% после первого, второго и третьего введения соответственно).

Следующие побочные реакции систематизированы по классам систем органов по MedDRA и частотой: очень часто (³1 / 10), часто (³1 / 100, <1/10), нечасто (³1 / 1000, <1/100), редко (³1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке убывания проявлений.

Инфекции и инвазии:

нечасто - грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы:

неизвестно ** - реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций / шока.

Со стороны метаболизма и питания:

часто - гипокальциемия *; нечасто - снижение аппетита редко - гипофосфатемия.

Со стороны психики:

нечасто - бессонница.

С стороны нервной системы:

часто - головная боль, головокружение нечасто - летаргия, парестезии, сонливость, тремор, обмороки (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

часто - гиперемия глаз нечасто - конъюнктивит, боль в глазах; редко - увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; неизвестно ** - склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и равновесия :

нечасто — вертиго.

Со стороны сердца:

часто - фибрилляция предсердий нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов:

нечасто - артериальная гипертензия, приливы; неизвестно ** - гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны дыхательной системы , органов грудной клетки и средостения:

нечасто - кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто - тошнота, рвота, диарея нечасто - диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит #.

Со стороны кожи и подкожной их тканей

нечасто - сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто - миалгия, артралгия, боль в костях, боли в спине, боль в конечностях; нечасто - боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, мышечно-скелетные боли в груди, мышечно-скелетные боли, скованность суставов, артрит, мышечная слабость, редко - атипичный пидвертлюжний и диафизарный перелом бедренной кости † (нежелательная реакция класса бисфосфонатов) очень редко - остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов) неизвестно ** - остеонекрозе челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы:

нечасто - повышение креатинина плазмы крови, поллакиурия, протеинурия неизвестно ** - нарушение функции почек.

Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременно диуретическое терапия или дегидратация в постинфузионные периоде.

Лабораторные показатели:

часто - повышение уровня С-реактивного протеина; нечасто - снижение уровня кальция в плазме крови.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения :

очень часто - лихорадка, часто - гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения

нечасто - периферические отеки, жажда, острофазовые реакции, боль в груди несердечных происхождения; неизвестно ** - вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения.

# Наблюдались у пациентов, которые одновременно принимали ГКС.

* Часто только при болезни Педжета.

** На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть определена на основе имеющихся данных.

† Обнаруженные в постмаркетинговый период.

Фибрилляция предсердий.

Во время исследования HORIZON - базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота такой побочной реакции как фибрилляция предсердий составила 2,5% (96 из 3862 пациентов) в группе золедроновой кислоты по сравнению с 1,9% (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота такой серьезной побочной реакции как фибрилляция предсердий составила 1,3% (51 из 3862) у пациентов, получавших Зометы по сравнению с 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, что приводит к повышению частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON - клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляции предсердий была сопоставимой в группе золедроновой кислоты (2,6%) и группе плацебо (2,1%).

Эффекты класса препаратов.

Нарушение функции почек.

П ри введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, которые проявляются в виде ухудшит а ния функции почек (в частности повышение уровня креатинина плазмы крови) и редко - как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фонов и лечения золедроновой й кислот й , особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременно химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременно диуретическое терапия, тяжелая дегидратация) большинство таких пациентов получали Зометы в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, но в некоторых случаях нарушения функции почек наблюдалось после однократного применения.

По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (что измерялся ежегодно до введения дозы золедроновой кислоты), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение трех лет для группы применения золедроновой кислоты и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в плазме крови в течение 10 дней в 1,8% пациентов, получавших Зометы по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия.

По данным клинических исследований остеопороза, примерно в 0,2% пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось заметное снижение уровня кальция в плазме крови (менее 1,87 ммоль / л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось. В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного асимптоматической снижение уровня кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль / л) наблюдались у 2,3% пациентов, получавших лечение Зометы в ходе большого клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение Зометы в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после дальнейшего применения.

В ходе проведения исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получила ударную дозу витамина D к применению золедроновой кислоты.

Местные реакции.

В ходе большого клинического исследования сообщали и местные реакции в месте инфузии (0,7 %): покраснение, припухлость и / или боль после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти.

Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая Зометы. В большом клиническом исследовании с участием 7736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили Зометы, и 1 случай у пациента, который применял плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступили в пост-маркетинговом периоде применения золедроновой кислоты.

Гострофазних реакции .

Общий процент пациентов, которые сообщили о гострофазних реакции или постдозови симптомы (включая серьезные реакции) после введения золедроновой кислоты, является следующим (частоты, полученные в результате исследования при лечении остеопороза после менопаузы): лихорадка (18,1%), миалгия (9, 4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головная боль (6,5%), большинство из которых возникли в течение первых 3 дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов имели легкий и умеренный характер и исчезали в течение 3 дней. Частота этих симптомов уменьшилась с последующими ежегодными дозами золедроновой кислоты. Процент пациентов, у которых возникли побочные реакции, был меньше в меньшем исследовании (19,5%, 10,4%, 10,7% после первой, второй и третьей инфузии соответственно), где применяли профилактику против побочных реакций (см.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции, возникшие после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза / риск при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему фармаконадзора.

Специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с Зометы не проводили.

Зометы систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro . Связывается с белками плазмы крови незначительно (связывание составляет примерно 43-55%), поэтому взаимодействия, которые происходят в результате замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Зометы выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызвать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных средств, выводятся преимущественно почками.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

После вскрытия флакона препарат хранить при температуре 2-8 ° С и использовать в течение 24 часов.

Несовместимость.

Раствор нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций.

Раствор не следует смешивать или вводить с другими лекарственными средствами.

100 мл во флаконе, 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.