Бортенат (Bortezomib) інструкція із застосування

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;допоміжні речовини: манітол.Форма випуску.

Фармакодинаміка. Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і боронової кислоти. Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі всіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб інгібує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, викликає гальмування протеолізу і приводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів більш чутливі до апоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини.Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB.У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р50-р65) зв'язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його у неактивній формі у цитозолі.Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеосома відіграє важливу роль в його активації, бо вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-κB р50 із неактивного попередника р150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.Фармакокінетика. Після одноразового внутрішньовенного введення концентрація бортезомібу в плазмі крові знижується за двофазною кривою, що характеризується швидкою початковою фазою розподілу та тривалішою кінцевою фазою виведення. Період напіввиведення препарату у початковій фазі розподілу коливається від 5 до 15 годин. Системна дія бортезомібу має дозозалежний характер в діапазоні доз від 1,45 до 2,0 мг/м2, а в діапазоні доз 1,0-1,3 мг/м2 системна дія збільшується пропорційно дозі. Після багаторазового введення бортезомібу спостерігається зниження його кліренсу, що призводить до відповідного подовження періоду напіввиведення (Т1/2) у фазі виведення і AUC0-24 (площа під кривою концентрація/час). Повторні введення не впливають на кінетику початкового розподілу бортезомібу, і величини Смакс та Т1/2 в цій фазі не змінюються. Після введення третьої дози в першому циклі лікування середній строк термінального виведення бортезомібу збільшується з 5,45 до 19,7 години, а AUC 0-24 - з 30,1 до 54,0 години х нг/мл. При концентраціях бортезомібу 0,01 – 1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9 %. Частка бортезомібу, що зв’язана з білками крові, не залежить від його концентрації. Шляхи виведення бортезомібу in vivo не вивчались. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами CYP3A4 та CYP2C19. Лише невелика кількість інтактної речовини виводилася із сечею, в жовчі та калі незмінений бортезоміб не визначався.

Множинна мієлома (терапія другої лінії).

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого допоміжного компонента препарату, гостра печінкова недостатність.

Лікування Бортенатом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Гематологічні ускладнення. До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.Частіше за все при терапії Бортенатом спостерігається оборотна тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігається на 11-й день циклу. У разі зниження кількості тромбоцитів <25·109/літр терапію Бортенатом необхідно припинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити зменшеними дозами із ретельним зіставленням відношення можливих переваг і ризику лікування. Для лікування гематологічної токсичності можна використовувати колонієстимулюючі фактори, переливання тромбоцитарної та еритроцитарної маси.Шлунково-кишкові ускладнення. З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних засобів. При виникненні діареї призначають протидіарейні засоби. Для запобігання або лікування зневоднення пацієнтам необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс.У зв’язку з можливим розвитком непрохідності кишечнику за пацієнтами із запорами необхідно проводити динамічне спостереження.Периферична нейропатія. При виникненні нейропатії проводять підтримуючу терапію. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування Бортенатом. При виявленні нових або посиленні існуючих симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення Бортенату. Судоми. У пацієнтів з судомами або епілепсією в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, потрібна особлива обережність.Гіпотензія. Терапія Бортенатом часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. В більшості випадків вона буває слабкою або середньої тяжкості та спостерігається в ході всього лікування. Рідко можуть спостерігатися випадки короткочасної втрати свідомості. Механізм розвитку ортостатичної гіпотензії невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Терапію пацієнтів, які мають в анамнезі випадки втрати свідомості, діабетичну нейропатію, застосовують гіпотензивні препарати, а також при зневоднені на фоні діареї або блювання, необхідно проводити з обережністю.Пацієнтів необхідно поінформувати про необхідність звернення до лікаря в разі виникнення запаморочення, відчуття “легкості у голові” або втрати свідомості. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів.Серцева недостатність. При лікуванні бортезомібом описаний розвиток або посилення наявної гострої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак і симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Порушення функції нирок. Існують дані про збільшення проявів небажаних ефектів препарату у пацієнтів з легким і середнім ступенем ниркової недостатності у порівнянні з такими проявами у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Такі пацієнти потребують ретельного догляду із можливою корекцією дози. Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, який може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає ймовірність розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику в першу чергу входять пацієнти з великою пухлинною масою до початку лікування.Також можливий розвиток гіперурикемії, пов’язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендовано визначати рівень сечової кислоти та креатиніну в сироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується багато пити, за необхідності алопуринол і підлужування сечі. Амілоїдоз. Під час терапії бортезомібом хворих на амілоїдоз слід бути обережними, оскільки невідомий вплив пригнічення активності протеасом при захворюваннях, що супроводжуються збільшенням вмісту білків. При застосуванні Бортенату у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові і за необхідності проводити корекцію дози гіпоглікемічних препаратів.Педіатричні пацієнти.Застосування в період вагітності і лактації. Немає клінічних даних щодо лікування Бортенатом вагітних. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. В доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток у щурів і кролів у максимально переносимих дозах. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось. У період лікування одного із статевих партнерів і протягом наступних 3 місяців рекомендується користуватися надійними методами контрацепції. В усякому разі, якщо Бортенат застосовується в період вагітності або при настанні вагітності, пацієнти повинні знати про можливу небезпеку для плода.Невідомо, чи виділяється Бортенат з грудним молоком, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортенатом.Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою. Деякі побічні ефекти препарату, такі як підвищена втомлюваність, запаморочення, ортостатична гіпотензія та порушення зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. В зв’язку з цим рекомендується утриматись від керування транспортними засобами та складними механізмами.

Бортенат вводиться внутрішньовенно струминно протягом 3–5 секунд.Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1, 4, 8 та 11 день) з наступною 10-денною перервою (12 – 21-й дні). Цикл лікування становить 21 день. Між введеннями наступних доз Бортенату повинно минути не менше 72 годин.Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3 і 5 циклів лікування. У випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії Бортенатом, але не більше 8 циклів.У випадку розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту ІІІ ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Бортенатом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування Бортенатом можна відновити в дозі, що знижена на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або виявляються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни Бортенату, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до Таблиці 1. Для лікування хворих із тяжкою нейропатією в анамнезі Бортенат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/переваги.Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку спричинених Бортенатом невропатичного болю і/або периферичної сенсорної нейропатії.

Тяжкість периферичної нейропатії	Зміна дози та частоти введення
I-й ступінь (парестезія та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
I-й ступінь з болем або II-й ступінь (порушення функцій, але не повсякденної активності)	Знизити дозу до 1 мг/м2
I-й ступінь з болем або III-й ступінь (порушення повсякденної активності)	Припинити застосування Бортенату до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень
VI-й ступінь (стійка втрата чутливості, що порушує функцію)	Припинити застосування Бортенату

Препарат розводять 0,9% розчином натрію хлориду (3,5 мл) до концентрації 1 мг/мл, суворо дотримуючись правил асептики (препарат не містить консервантів). Тривалість розведення препарату не повинна перевищувати 2 хвилин.Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, з наступним промиванням 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.Препарат не можна змішувати в одному шприці з іншими лікарськими засобами.Перед введенням розчин повинен бути візуально перевірений на відсутність механічних включень і зміни кольору. Розчин бортезомібу повинен бути прозорим і безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин використовувати не можна.Максимальний термін придатності приготованого розчину – 8 годин.Кожен флакон призначений для одноразового застосування одного пацієнта.При застосуванні Бортенату слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами!

Відомий один випадок передозування Бортенату (перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі) у хворого на сепсис. Передозування супроводжувалось гострим зниженням артеріального тиску та порушенням температури тіла. Лікування. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки і температури тіла, проводити інтенсивну терапію гіпотензії шляхом інфузійної терапії та інших клінічно необхідних заходів. Специфічний антидот проти препарату “Бортенат” не відомий.

Побічні явища, що відзначались, були класифіковані відповідно до термінології побічних реакцій ВООЗ (WHO-ART).Нижче перелічені небажані побічні ефекти, що розглядалися як імовірно або можливо пов’язані із застосуванням Бортенату.Небажані побічні ефекти згруповані за системами та частотою виникнення. Частоту визначали як дуже часто >10%, часто 1-10%, не часто 0,1-1%, рідко 0,01-0,1%, дуже рідко <0,01%, включно з окремими випадками.З боку кровотворення та лімфатичної системи Дуже часто – тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія.Часто – лейкопенія, лімфопенія.Нечасто – лімфаденопатія, фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура.З боку імунної системиНечасто – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна гіперчутливість (реакції, пов’язані з утворенням імунних комплексів).З боку ендокринної системи Нечасто – порушення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).Зміни лабораторних показниківЧасто – підвищення рівня лактатдегідрогенази крові.Нечасто – підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартат- амінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня амілази крові, підвищення рівня білірубіну, зниження рівня фосфатів крові, анормальні результати печінкової проби, зменшення кількості червоних кров’яних тілець, зменшення кількості білих кров’яних тілець, зниження рівня бікарбонатів крові, підвищення рівня С-реактивного білка;Метаболічні порушенняДуже часто – втрата апетиту.Часто – зменшення маси тіла, зневоднення, гіперглікемія, гіпокаліємія. Нечасто – збільшення маси тіла, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіперурикемія, гіпонатріємія, гіпернатріємія, гіперкальціємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпоглікемія, підвищення апетиту, кахексія, недостатність вітаміну В12.З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор; Часто – зниження апетиту, черевний біль, диспепсія, рідке випорожнення, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, стоматит, сухість у роті. Не часто – паралітичний ілеус, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, антибіотикоасоційований коліт, зміни моторики кишечнику, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, біль у селезінці, коліт, дисфагія, езофагіт, гастрит, рефлюкс-езофагіт, черевний біль, біль і кровотечі з ясен, блювання з кров’ю, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечнику, петехії слизової рота, ректальні кровотечі, гіперсекреція слини, обкладення язику, зміна кольору язика, ентерит, непрохідність кишечнику, гострий панкреатит (див. розділ “Особливості застосування”).З боку гепатобіліарної системи Не часто – гіпербілірубінемія, гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія.З боку ниркової та сечовивідної системи.Часто – порушення функції нирок, дизурія (див. розділ “Особливості застосування”).Нечасто – гостра ниркова недостатність, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, часте сечовипускання, ускладнення при сечовипусканні, біль при сечовипусканні, ниркова недостатність, олігурія, затримка сечі, біль у попереку, енурез.З боку репродуктивної системи.Нечасто – біль в яєчках, порушення еректильної функції;З боку периферичної і центральної нервової системиДуже часто – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, головний біль, парестезія (див. розділ “Особливості застосування”).Часто – запаморочення, порушення смакових відчуттів, гостра периферична нейропатія, полінейропатія, дизестезія, гіпоестезія, тремор.Нечасто – судоми, короткочасна втрата свідомості, розлади уваги, неспокій, підвищена активність, авгезія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, периферична моторна нейропатія, невпевнені рухи, порушення ходи, ішіас, когнітивні розлади, мононейропатія, парези, синдром “втомлених ніг”, розлади мови, внутрішньочерепні та субарахноїдальні кровотечі, параплегія.Психічні ускладненняЧасто – безсоння, стурбованість, сплутаність свідомості, депресія.Нечасто – збудження, делірій, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, галюцинації, анормальні сновидіння.З боку органів зоруЧасто – зниження різкості зору, біль в очах.Нечасто – сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, порушення зорового сприйняття, очні кровотечі, фотофобія, подразнення, сльозотеча, кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей.З боку органів слуху та вестибулярного апаратуЧасто – запаморочення (вертиго);Нечасто – тинітус, глухота, гіпокаузія, послаблення слуху. З боку серцево-судинної системиЧасто – ортостатична гіпотензія, зниження артеріального тиску, гематоми, флебіт, артеріальна гіпертензія.Нечасто – застійна серцева недостатність, серцева недостатність, гострий набряк легенів, зупинка серця, кардіогенний шок, тахікардія, синусова тахікардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, прискорене серцебиття, шлуночкова гіпокінезія, блокада синусного вузла, повна атріовентрикулярна блокада, стенокардія, нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда, тампонада серця (див. “Особливості застосування”); припливи крові, петехії, екхімози, пурпура, церебральні крововиливи, васкуліти, розширення судин, ранові кровотечі, легенева гіпертензія, інсульт.Рідко – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.З боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади Дуже часто – задишка.Часто – носові кровотечі, задишка під час навантажень, кашель, ринорея;Нечасто – закладеність носа, хрипи, плевральний випіт, хрипота, біль у грудях, гіпоксія, закупорення легенів, риніт, бронхіальна астма, гіпервентиляція, ортопное, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель, респіраторний алкалоз, зупинка дихання, тахіпное.З боку шкіри та шкірних придатківДуже часто – шкірний висип; Часто – шкірний свербіж, еритема, набряклість навколо очей, кропив’янка, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема.Нечасто – нічне потовиділення, еритематозні висипання, алопеція, генералізований свербіж, плямисті висипання, папульозні висипання, вузли на шкірі, генералізовані висипання, дерматити, набряклість повік, порушення росту нігтів, фотодерматоз, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, пітниця, псоріаз, васкулярні висипання, набряклість обличчя, пролежні, іхтіоз.З боку кістково-м'язової системиДуже часто – міалгія.Часто – біль у кінцівках, артралгія, м’язові судоми, біль у кістках, периферичні набряки, м’язова слабкість, біль у попереку, скелетно-м’язовий біль.Нечасто – скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, м’язові спазми, посмикування м’язів, відчуття важкості у м’язах, скутість м’язів, припухлість і біль у щелепі.Інфекційні та інвазійні ускладненняЧасто – Herpes zoster, Herpes simplex, пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт.Не часто – кандидозна інфекція, гастроентерит, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, грип, грибкова інфекція, сепсис, інфекції сечовивідних шляхів, катетороасоціцовані інфекції, інфекції, спричинені haemophilus, пневмококова пневмонія, постгерпетична невралгія, бактеріємія, блефарит, бронхопневмонія, цитомегаловірусна інфекція, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, оральний кандидоз, плевральні інфекції.Загальні ускладненняДуже часто – слабкість, підвищення температури тіла.Часто – підвищена втомлюваність, озноб, нездужання, грипозний стан, набряки, набряки кінцівок, біль, летаргія, біль у грудях, астенія.Нечасто – запалення слизових оболонок, відчуття холоду, відчуття тиску у грудях, постін’єкційний флебіт, кровотечі слизових оболонок, постін’єкційна еритема, невралгія, екстравазаційні запалення, дискомфорт у грудях, паховий біль, стиснення у грудях, синдром лізису пухлини (див. розділ “Особливості застосування”).Процедурні ускладнення Нечасто – ускладнення, пов’язані з установкою катетерів: післяпроцедурний біль, кровотечі; хімічні опіки препаратом.

Формальних досліджень лікарської взаємодії бортезомібу не проводилось. У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4. Виходячи з незначного внеску CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.Незважаючи на те, що дані про взаємодію бортезомібу з лікарськими засобами відсутні, слід ретельно спостерігати за пацієнтами при застосуванні його в комбінації з активними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) та CYP2C19 (флуоксетином) або індукторами CYP3A4 (рифампіцином). Слід бути обережними при одночасному застосуванні бортезомібу разом з субстратами ферментів CYP3A4 і CYP2C19.У клінічних дослідженнях у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії.

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 2 роки.Приготований розчин зберігати в оригінальній упаковці у приміщенні з нормальним освітленням не більше 8 годин при температурі не вище 25°С.

1 флакон з порошком у картонній коробці.

Загальна характеристика

міжнародна назва:основні фізико-хімічні властивості:

Адреса

Хіллколоні, Нагарджуна Сагар, 508 202, Налгонда діст., Андхра Прадеш стейт, Індія.