Іларіс порошок інструкція по застосуванню

діюча речовина: canakinumab;

1 флакон містить 150 мг канакінумабу;

допоміжні речовини: сахароза, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, полісорбат 80.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Канакінумаб є моноклональним антитілом повністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіну-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаб специфічно зв’язується з високою спорідненістю з людським IL-1 бета і нейтралізує біологічну активність людського IL-1 бета, блокуючи його взаємодію з рецепторами IL-1, тим самим запобігаючи активації IL-1 бета-індукованого гена і продукування запальних медіаторів.

Фармакодинамічні ефекти

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином

У клінічних дослідженнях у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, у яких відбувається неконтрольований викид IL-1 бета, спостерігається швидка реакція на терапію канакінумабом, тобто лабораторні показники, такі як високий рівень С-реактивного білка (СРБ) і сироваткового амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофілів та тромбоцитів і лейкоцитоз, швидко нормалізувалися.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Системний ювенільний ідіопатичний артрит є тяжким аутозапальним вродженим захворюванням, спричиненим прозапальними цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.
Основні ознаки системного ювенільного ідіопатичного артриту включають лихоманку, висип, гепатоспленомегалію, лімфаденопатію, полісерозит і артрит.

Лікування канакінумабом спричиняло швидке і стійке зменшення як суглобових, так і системних проявів системного ювенільного ідіопатичного артриту зі значним скороченням кількості запалених суглобів, послабленням лихоманки і зниженням гостроти реактивного опору у більшості пацієнтів.

Подагричний артрит

Причиною нападу подагричного артриту є кристали уратів (моногідрати мононатрієвих уратів) у суглобах і навколишніх тканинах, які активізують резидентні макрофаги для
утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасоми. Активація макрофагів і супутній підвищений викид IL-1 бета призводять до гострої хворобливої запальної реакції. Інші активатори природної імунної системи, такі як ендогенні агоністи толл-подібних рецепторів, можуть робити внесок у транскрипційну активацію гена IL-1 бета, ініціюючи напад подагричного артриту. Після лікування канакінумабом маркери запалення С-реактивний білок (СРБ) і сироватковий амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервоніння) в ураженому суглобі швидко зникають.

Клінічна ефективність і безпека

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином

Ефективність та безпека препарату Іларіс були продемонстровані у пацієнтів з різним ступенем тяжкості захворювання і різними фенотипами (у тому числі тяжких форм сімейного холодового аутозапального синдрому / сімейної холодової кропив’янки, синдрому Макла — Уельса і мультисистемного запального захворювання неонатального віку / хронічного дитячого неврологічного шкірно-артикулярного синдрому). Тільки пацієнти із підтвердженою мутацією NLRP3 були включені в ключове дослідження.

У фазі дослідження I/II препарат Іларіс мав швидкий початок дії: симптоми зникали або значно слабшали протягом одного дня. Лабораторні показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофілів і тромбоцитів, швидко нормалізувалися протягом декількох днів після введення Іларісу.

Ключове 48-тижневе багатоцентрове дослідження складалося з трьох частин: 8-тижневого відкритого періоду (частина I), 24-тижневого рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду (частина III). Метою дослідження було оцінити ефективність, безпеку і переносимість Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином.

Таблиця 1. Ефективність у фазі III ключового плацебо-контрольованого дослідження у період виведення (частина II)

Проведено два відкриті неконтрольовані довготривалі дослідження фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносимість та ефективність канакінумабу у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Загальна тривалість лікування становить від 6 місяців до 2 років. Інше було відкритим дослідженням канакінумабу для оцінки ефективності і безпеки для пацієнтів-японців із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, тривалістю
24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів без рецидиву на 24-му тижні, у тому числі тих пацієнтів, яким дозу було збільшено.

За об’єднаним аналізом ефективності цих двох досліджень 65,6 % пацієнтів, які раніше не лікувалися канакінумабом, досягли повної відповіді при дозі 150 мг або 2 мг/кг, тоді як 85,2 % пацієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовували 600 мг або 8 мг/кг (або навіть вище), 43,8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у віці від 2 до 4 років, які досягли повної відповіді (57,1 %), була меншою порівняно із старшими дітьми та дорослими пацієнтами. Серед пацієнтів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримували відповідь без рецидиву.

Досвід застосування окремим пацієнтам, які досягли повної відповіді після збільшення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висока доза може бути корисною для пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримують повну відповідь при рекомендованих дозах (150 мг або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіше вводилася пацієнтам віком від 2 до 4 років і пацієнтам із симптомами NOMID/CINCA у порівнянні з FCAS або MWS.

Педіатрична популяція

У дослідженнях періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, брали участь загалом
80 педіатричних пацієнтів віком від 2 до 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричних пацієнтів не було жодних клінічно значущих відмінностей в ефективності, безпеці та профілі переносимості Іларісу у порівнянні із загальною популяцією. Більшість педіатричних пацієнтів досягли поліпшення клінічних симптомів та об’єктивних маркерів запалення (наприклад САА і СРБ).

Ефективність, безпеку та переносимість препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженні за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до
2 років), застосовуючи початкові дози, розраховані на основі маси тіла, — 2—8 мг/кг.
В дослідженні також оцінювали вплив канакінумабу на утворення антитіл до стандартних дитячих вакцин. Ніяких відмінностей в безпеці або ефективності не спостерігалося у пацієнтів віком до 2 років у порівнянні з пацієнтами віком від 2 років. Всі пацієнти, які отримували неживі стандартні дитячі вакцини (N = 7), мали захисні рівні антитіл.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичного ювенільного артриту оцінювали у двох базових дослідженнях (G2305 і G2301). Включені у дослідження пацієнти були віком від 2 до 20 років (середній вік 8,5 року і середня тривалість хвороби
3,5 року на початок дослідження) і мали активне захворювання, що визначалося за наявністю
2 і більше суглобів з активним артритом, лихоманкою і підвищеним СРБ.

Дослідження G2305

G2305 — рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване 4-тижневе дослідження.
У ньому вивчали короткострокову ефективність препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізованих для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановлення частки пацієнтів, яка на 15-й день досягла мінімального поліпшення на 30 % відповідно до критеріїв педіатричної Американської колегії ревматологів (АКР). Ці критерії були адаптовані для можливості включення пацієнтів без лихоманки. Лікування препаратом Іларіс поліпшило усі показники АКР в порівнянні з плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 2).

Таблиця 2. Педіатричні показники АКР і статус захворювання на 15-й та 29-й день

Результати адаптованих педіатричних показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалися із загальними результатами показників АКР. На 15-й день середня зміна від вихідного рівня у кількості суглобів з активним артритом і обмежений діапазон руху становили відповідно −67 % і −73 % для Іларісу (N = 43) порівняно з медіаною зміни 0 % і 0 % у групі плацебо (N = 41). Середня зміна у шкалі болю у пацієнта (0—100 мм візуальної аналогової шкали) на 15-й день була 50,0 мм для Іларісу (N = 43) порівняно з +4,5 мм для плацебо (N = 25). Середня зміна показника болю у пацієнтів була узгодженою на 29-й день.

Дослідження G2301

G2301 — рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження профілактики загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідження складалося з двох частин з двома незалежними первинними кінцевими точками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пацієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили кожні 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Пацієнти у частині II (подвійно сліпа) отримували Іларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостереження 37 загострень.

Зменшення дози кортикостероїдів

Зі 128 пацієнтів, які приймали кортикостероїди та брали участь в першій частині дослідження, 92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостероїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли значно знизити дозу кортикостероїдів, а 42 (46 %) — припинили застосування кортикостероїдів.

Час до першого загострення

У пацієнтів, які приймали препарат Іларіс в другій частині дослідження, спостерігалось зниження ризику загострення захворювання на 64 % порівняно з групою плацебо (співвідношення ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17—0,75; p = 0,0032). У шістдесяти трьох зі 100 пацієнтів, які брали участь в другій частині дослідження в групі плацебо або канакінумабу, не спостерігалось загострення захворювання протягом періоду спостереження (максимально до 80 тижнів).

Результати досліджень G2305 та G2301, пов’язані зі здоров’ям і якістю життя

На фоні лікування препаратом Іларіс спостерігалось клінічно значуще покращення фізичної функції і якості життя пацієнтів. Під час дослідження G2305 за даними анкети оцінки стану здоров’я дітей за методом найменших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс порівняно з групою плацебо, що в 3,6 раза перевищує мінімальну клінічно значущу відмінність 0,19 (р = 0,0002). Середнє покращення в порівнянні з вихідним рівнем наприкінці другої частини дослідження G2301 становило 0,88 (79 %). Статистично значуще покращення за показниками анкети оцінки стану здоров’я дітей PF50 спостерігалося в групі препарату Іларіс в порівнянні з групою плацебо у дослідженні G2305 (фізичний стан р = 0,0012; психосоціальне благополуччя р = 0,0017).

Об’єднаний аналіз ефективності

Дані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані під час досліджень G2305, G2301, а також розширеного дослідження, були об’єднані для оцінки ефективності. Ці дані свідчать про однакові покращення в порівнянні з вихідним рівнем адаптованих педіатричних показників АКР та їхніх компонентів вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігалися в плацебо-контрольованому дослідженні (G2305). На 12-й тиждень адаптовані педіатричні показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 становили 70 %, 69 %, 61 %, 49 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацієнтів мали неактивне захворювання (N = 178).

Ефективність, що спостерігалась під час проведення досліджень G2305 і G2301, підтримувалась в довгостроковому відкритому розширеному дослідженні, яке наразі продовжується (наявні дані за період спостереження з медіаною 49 тижнів). У цьому дослідженні 25 пацієнтів, які мали сильну реакцію за даними АКР протягом щонайменше 5 місяців, знижували дозу препарату Іларіс до 2 мг/кг кожні 4 тижні і підтримували педіатричну ACR100 відповідь під час застосування зниженої дози (медіана 32 тижні, 8—124 тижні).

Хоча результати є обмеженими, дані клінічних досліджень свідчать про те, що пацієнти, які не реагують на лікування тоцилізумабом або анакінрою, можуть реагувати на лікування канакінумабом.

Подагричний артрит

Ефективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричного артриту була продемонстрована у двох багатоцентрових, рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з частим проявом подагричного артриту (3 або більше нападів протягом попередніх 12 місяців) при неможливості застосування НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказаннями, непереносимістю або недостатньою ефективністю). Дослідження тривали 12 тижнів з подальшим 12-тижневим подвійно сліпим розширенням. Загалом 225 пацієнтам застосовували Іларіс підшкірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньом’язово триамцинолону ацетонід (ТА) у дозі 40 мг на момент початку дослідження і після повторення нападу. Середня кількість нападів подагричного артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % пацієнтів мали супутні захворювання, в тому числі артеріальну гіпертензію (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хронічні захворювання нирок стадії ≥ 3 (25 %). Приблизно одна третина пацієнтів, включених у дослідження (76 [33,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] в групу триамцинолону), не могли застосовувати НПЗП і колхіцин (непереносимість, протипоказання або відсутність реакції). Супутня терапія для зниження уратів (ULT) застосовувалася 42 % пацієнтів при включенні у дослідження.

Складовими первинними кінцевими точками були: (I) інтенсивність болю при подагричному артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS ) через 72 години після введення дози і (II) час першого нового нападу подагричного артриту.

У загальній популяції дослідження інтенсивність болю була статистично значно нижчою при застосуванні Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолону ацетонідом через 72 години. Іларіс також знижує ризик подальших нападів (див. таблицю 3).

Результати ефективності у підгрупі пацієнтів, які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, і тих, хто приймали ULT, не отримали результату від ULT або мали протипоказання до ULT (N = 101), узгоджувалися із дослідженням в загальній популяції зі статистично значущими відмінностями в порівнянні з триамцинолону ацетонідом щодо інтенсивності болю через 72 години (−10,2 мм, р = 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвідношення ризиків 0,39, р = 0,0047 на 24-му тижні).

Результати ефективності для скороченої підгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосовували ULT (N = 62), представлено в таблиці 3. Лікування Іларісом сприяло зменшенню болю і зниження ризику подальших нападів у пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, хоча різниця у лікуванні порівняно з триамцинолону ацетонідом була менш вираженою, ніж у загальній популяції дослідження.

Таблиця 3. Ефективність у загальній популяції дослідження та підгрупі пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП або колхіцин

Результати дослідження безпеки показали збільшення кількості випадків несприятливих подій після застосування канакінумабу в порівнянні з триамцинолону ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виникали будь-які негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.

Пацієнти літнього віку

В цілому, ефективність, безпека та профіль переносимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянними з такими у пацієнтів віком до 65 років.

Пацієнти на терапії для зниження уратів (ULT)

У клінічних дослідженнях Іларіс безпечно застосовували разом із ULT. У загальній популяції дослідження пацієнти на терапії ULT мали менш виражене зменшення болю і зниження ризику подальших нападів подагричного артриту порівняно з пацієнтами, які не проходили ULT.

Імуногенність

Жодних анафілактичних реакцій не спостерігалося у пацієнтів, які отримували Іларіс.

Антитіла проти препарату Іларіс спостерігалися приблизно у 1,5 % і 2 % пацієнтів, які отримували Іларіс для лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, і подагричного артриту відповідно.

Цей лікарський засіб було дозволено до застосування пацієнтам з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, за виняткових обставин. Це означає, що через рідкість захворювання не вдалося отримати повну інформацію щодо цього лікарського засобу. Європейське агентство з лікарських засобів розгляне будь-яку нову інформацію, і коротка характеристика препарату буде оновлюватися в міру необхідності.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представляти результати досліджень Іларісу в усіх підкласах досліджень педіатричної популяції при подагричному артриті.

Фармакокінетика.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAPS)

Всмоктування

Пікова сироваткова концентрація канакінумабу (Cmax) спостерігалася приблизно через 7 днів після одноразового підшкірного введення 150 мг дорослим пацієнтам з CAPS. Середній період напіввиведення становив 26 днів. Середні значення Cmax та AUCinf після введення одноразової підшкірної дози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становили
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступність при підшкірному введенні канакінумабу за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і Cmax) збільшувалися пропорційно дозі в діапазоні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді внутрішньовенної інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозовані значення стаціонарної експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) після підшкірного введення 150 мг (або 2 мг/кг) кожні 8 тижнів були дещо вищі у пацієнтів з масою тіла 40—70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівняно з такими у пацієнтів з масою тіла < 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл) і
> 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл). Очікуваний коефіцієнт накопичення становив
1,3 раза після 6 місяців підшкірного введення 150 мг канакінумабу кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакінумаб зв’язується з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумабу варіює залежно від маси тіла. За розрахунками, він становить 6,2 літра у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла яких 70 кг.

Виведення

Видимий кліренс (CL/F) канакінумабу збільшується з масою тіла. Він за оцінками становить

0,17 л/день у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла яких 70 кг, та 0,11 л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, маса тіла яких 33 кг.

Не було жодних ознак прискореного кліренсу або залежних від часу змін фармакокінетичних властивостей канакінумабу після повторного введення. Після корекції маси тіла жодних фармакокінетичних відмінностей залежно від статі або віку пацієнта не спостерігалося.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Біодоступність у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом окремо не визначалась. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівнювали у групах пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (0,004 л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу на кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.

Після введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумабу був у 1,6 раза вищим у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Стабільний стан досягався через 110 днів. Загальні прогнозовані середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss та AUC,ss4w становили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326,5 мкг*добу/мл відповідно.

За віковими групами AUCss4w становив 692, 615, 707 та 742 мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2—3, 4—5, 6—11 та 12—19 років відповідно. При стратифікації за масою тіла відмічалась нижня (30—40 %) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масою тіла (≤ 40 кг) порівняно з пацієнтами з високою масою тіла (> 40 кг).

Пацієнти із подагричним артритом

Біодоступність у пацієнтів із подагричним артритом не була визначена. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівнювали у групах пацієнтів з подагричним артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція у типового пацієнта із подагричним артритом (93 кг) після одноразової підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджується із спостережуваним збільшенням CL/F залежно від маси тіла.

Очікуваний коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.

Діти

Піка концентрації канакінумабу було досягнуто через 2−7 днів після одноразового підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг або 2 мг/кг у педіатричних хворих віком від 4 років. Період напіврозпаду коливався в діапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до такого у дорослих. На основі аналізу фармакокінетичного моделювання фармакокінетика канакінумабу у дітей віком від 2 до 4 років була аналогічною такій у хворих віком від 4 років.

Було визначено, що при підшкірному введенні ступінь абсорбції знижується з віком та прискорюється у молодих пацієнтів. Відповідно, Tmax був коротшим (3,6 дня) у молодих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом (2—3 роки) порівняно з більш старшими пацієнтами з системним ювенільним ідіопатичним артритом (12—19 років; Tmax: 6 днів). Жодного негативного впливу на біодоступність (AUCss) не виявлено.

Додатковий фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика канакінумабу у 6 пацієнтів віком до 2 років з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, була подібною до фармакокінетики у дітей віком 2—4 роки. Популяційне моделювання фармакокінетики свідчить, що прогнозовані рівні експозиції після прийому дози 2 мг/кг були порівнянними у пацієнтів дитячого віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, однак на 40 % меншими у пацієнтів з дуже низькою масою тіла, наприклад 10 кг, порівняно з дорослими пацієнтами
(доза 150 мг/кг). Це узгоджується з більш високими рівнями експозиції у групах пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, що мають вищу масу тіла.

Фармакокінетика є однаковою у дітей з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, та системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Пацієнти літнього віку

Жодних змін фармакокінетичних параметрів на основі кліренсу або об’єму розподілу не було виявлено у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до 65 років.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не показали специфічної небезпеки для людини на основі даних досліджень перехресної реактивності, застосування повторних доз, імунотоксичності, репродуктивної та ювенільної токсичності, виконаних із канакінумабом або мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета.

Оскільки канакінумаб зв’язується із тваринним (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненістю, безпека канакінумабу вивчалася на тваринах. Жодних побічних ефектів канакінумабу не було відзначено після введення тваринам препарату два рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженні токсичності ембріофетального розвитку у вагітних тварин. Концентрації в плазмі, які добре переносяться у тварин, перевищують щонайменше у 42 рази (Cmax) і 78 разів (CAVG) концентрації в плазмі у педіатричних пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг), яким застосовували клінічні дози канакінумабу до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антитіла до канакінумабу не були виявлені у цих дослідженнях. Жодної неспецифічної тканинної перехресної реактивності не було продемонстровано після нанесення канакінумабу на здорові тканини людини.

Формальні дослідження канцерогенності канакінумабу не проводилися.

У дослідженні ембріофетального розвитку у тварин канакінумаб не показав токсичного впливу на організм матері, ембріотоксичної або тератогенної дії при введенні протягом органогенезу.

Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета не було відзначено у цілому ряді репродуктивних досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антимишачі IL-1 бета не виявляли побічного впливу на плід або на ріст новонародженого при введенні матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Високі дози, які застосовували у цих дослідженнях, були максимально ефективними з точки зору пригнічення активності IL-1 бета.

Імунотоксикологічні дослідження на мишах з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета показали, що нейтралізація IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічні показники і не спричиняє порушення імунної функції у мишей.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином

Лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років з масою тіла 7,5 кг або вище, в тому числі:

• синдрому Макла − Уельса;

• мультисистемного запального захворювання неонатального віку/ хронічного дитячого неврологічного шкірно-артикулярного синдрому;

• тяжких форм сімейного холодового аутозапального синдрому/ сімейної холодової кропив’янки із симптомами, що не характерні для кропив’янки, пов’язаної з холодом.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту у пацієнтів віком
від 2 років, у яких спостерігалася неадекватна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) і системними кортикостероїдами. Іларіс можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з метотрексатом.

Подагричний артрит

Симптоматичне лікування дорослих пацієнтів з частими нападами подагричного артриту (не менше 3 нападів протягом попередніх 12 місяців) у випадках, коли нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і колхіцин протипоказані, не переносяться або не забезпечують адекватного ефекту і коли призначення повторних курсів лікування кортикостероїдами не є прийнятним.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Активні, тяжкі інфекції.

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії введеного засобу.

Інфекції

Застосування канакінумабу було пов’язане зі збільшенням кількості випадків серйозних інфекцій. Тому пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо симптомів інфекцій під час і після лікування канакінумабом. Лікарі повинні проявляти обережність при застосуванні канакінумабу пацієнтам з інфекціями, повторними інфекціями в анамнезі або наявністю станів, які можуть призвести до інфекцій.

Лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, та системного ювенільного ідіопатичного артриту

Канакінумаб не слід застосовувати під час активної інфекції, що вимагає медичного втручання.

Лікування подагричного артриту

Канакінумаб не слід застосовувати під час активної інфекції.

Одночасне застосування препарату Іларіс з інгібіторами фактору некрозу пухлини (ФНП) не рекомендується, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.

Поодинокі випадки незвичайних або опортуністичних інфекцій (включаючи аспергільоз, атипові мікобактеріальні інфекції, оперізуючий лишай) було зареєстровано під час лікування канакінумабом. Однак причинний зв’язок канакінумабу з цими подіями не може бути виключений.

Скринінг туберкульозу

Близько 12 % пацієнтів із періодичними синдромами,пов’язаними з кріопірином, при проведенні туберкулінової шкірної проби (PDD) у клінічних дослідженнях мали позитивний результат, тоді як їм застосовували канакінумаб без клінічних ознак прихованої або активної туберкульозної інфекції.

Невідомо, чи підвищує застосування інгібіторів інтерлейкіну-1 (IL-1), таких як канакінумаб, ризик реактивації туберкульозу. До початку терапії всіх пацієнтів слід перевірити на наявність активного і латентного туберкульозу. Лікарю необхідно детально ознайомитися з історією хвороби. У всіх пацієнтів (можуть застосовуватися місцеві рекомендації) потрібно провести відповідні скринінгові тести (наприклад, туберкулінова шкірна проба, аналіз на вивільнення інтерферону гамма або рентген грудної клітки). Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів стосовно розвитку симптомів туберкульозу під час і після лікування канакінумабом. Пацієнт повинен знати, що у разі виникнення симптомів, які вказують на туберкульоз (наприклад постійний кашель, втрата маси, субфебрильна температура), з’являються під час терапії канакінумабом, йому необхідно звернутися до лікаря. Якщо проба Манту позитивна, особливо у пацієнтів з високим ризиком, слід розглянути альтернативні способи скринінгу туберкульозної інфекції.

Нейтропенія та лейкопенія

Нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів [АКН] < 1,5 × 109/л) та лейкопенія спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, які інгібують IL-1, в тому числі канакінумабу. Лікування канакінумабом не слід розпочинати у пацієнтів з нейтропенією або лейкопенією. Рекомендується оцінювати рівень білих кров’яних клітин, в тому числі число нейтрофілів, до початку лікування і через 1 та 2 місяці після початку. При терапії хронічних пацієнтів або повторній терапії пацієнтів також рекомендується періодично оцінювати рівень білих кров’яних клітин під час лікування. Якщо пацієнт входить у нейтропенічний або лейкопенічний стан, слід пильно стежити за рівнем білих кров’яних клітин та розглянути необхідність припинення лікування.

Злоякісні новоутворення

Злоякісності новоутворення були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували канакінумаб. Ризик розвитку злоякісних пухлин при застосуванні антиінтерлейкінів IL-1 невідомий.

Реакції гіперчутливості

Були зареєстровані випадки, що вказують на реакції гіперчутливості при застосуванні канакінумабу. Більшість із цих випадків мали легкий ступінь тяжкості. Під час клінічної розробки Іларісу у більш ніж 2600 пацієнтів анафілактоїдні або анафілактичні реакції не відзначалися. Однак ризик тяжких реакцій гіперчутливості, що не рідкість для білкових ін’єкцій, не може бути виключений.

Функція печінки

Короткотривалі та безсимптомні випадки підвищення рівня сироваткових трансаміназ або білірубіну були зареєстровані у клінічних випробуваннях.

Вакцинація

Дані щодо ризику вторинної передачі інфекції з живими (ослабленими) вакцинами пацієнтам, які застосовують канакінумаб, відсутні. Таким чином, живі вакцини не слід вводити одночасно з канакінумабом, крім випадків, коли переваги значно переважують ризики.

До початку терапії канакінумабом дорослим пацієнтам і дітям рекомендовано у разі необхідності отримати усі щеплення, в тому числі пневмококову вакцину та інактивовану грипозну вакцину.

Мутація в гені NLRP3 у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином

Клінічний досвід щодо пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, без підтвердженої мутації в гені NLRP3 обмежений.

Синдром активації макрофагів у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом

Синдром активації макрофагів — це відомий стан, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, зокрема у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. У разі розвитку синдрому активації макрофагів або підозри на нього оцінку та лікування слід розпочати якомога скоріше. Лікарям слід уважно ставитися до симптомів інфекції або погіршення перебігу темного ювенільного ідіопатичного артриту, відомих як пусковий механізм для синдрому активації макрофагів. Дані клінічних досліджень вказують на те, що канакінумаб, ймовірно, не збільшує ризику розвитку синдрому активації макрофагів у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, однак не дають змоги зробити остаточні висновки.

Жінки репродуктивного віку

Жінки повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування канакінумабом і протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Іларіс вагітним жінкам обмежені. Досліди на тваринах не вказують на прямий або опосередкований несприятливий вплив препарату на репродуктивну функцію. Ризик для плода/матері невідомий. Таким чином, вагітним або жінкам, які бажають завагітніти, слід застосовувати препарат лише після ретельної оцінки користі та можливого ризику.

Дослідження на тваринах показують, що канакінумаб проходить через плаценту і виявляється в організмі плода. Немає даних щодо людини, але оскільки канакінумаб є імуноглобуліном класу G (IgG1), очікується трансплацентарне проходження. Клінічний вплив цього невідомий. Однак не рекомендується введення живих вакцин новонародженим, які зазнали впливу канакінумабу in utero, протягом 16 тижнів після останньої дози канакінумабу, що застосовувалась матері перед пологами. Жінки, які отримували канакінумаб під час вагітності, повинні бути проінструктовані інформувати лікаря новонародженої дитини перед тим, як робити щеплення новонародженому.

Годування груддю

Невідомо, чи канакінумаб екскретується у грудне молоко людини. Питання про застосування препарату Іларіс жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у тому випадку, якщо очікувана користь для жінки більша, ніж будь-який ризик для дитини.

Фертильність

Дослідження потенційного впливу Іларісу на фертильність людини не були проведені.

Канакінумаб не впливав на параметри фертильності у самців тварин (C. jacchus). Мишачі антимишачі IL-1 бета антитіла не мали небажаних ефектів на фертильність у самців чи самок мишей.

Іларіс має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Лікування препаратом Іларіс може призвести до запаморочення/вертиго або астенії. Пацієнти, які відчувають такі симптоми під час лікування препаратом Іларіс, повинні зачекати, доки вони не пройдуть, перш ніж керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

У дослідження було включено 80 педіатричних пацієнтів віком 2—17 років із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. В цілому, не було жодних клінічно значущих відмінностей щодо безпеки застосування та профілю толерантності до Іларісу у педіатричних пацієнтів у порівнянні із загальною популяцією пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (що складалася з дорослих та педіатричних пацієнтів, N = 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційних епізодів. Інфекції верхніх дихальних шляхів були найбільш частими інфекційними захворюваннями.

Крім того, 6 педіатричних пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженні. Профіль безпеки препарату Іларіс схожий на такий у пацієнтів віком
від 2 років.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином, та системний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування слід розпочинати за призначенням та під наглядом лікаря, який має досвід
у діагностиці та лікуванні відповідних станів.

Після належної підготовки щодо техніки ін’єкційного введення пацієнти або їхні опікуни можуть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, що це доцільно і необхідно з медичної точки зору.

Рекомендовані початкові дози препарату Іларіс для дорослих та дітей віком від 2 років з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином.

Дорослі та діти віком від 4 років:

• 150 мг для пацієнтів із масою тіла > 40 кг;
• 2 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;
• 4 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≥7,5 кг та <15 кг.

Діти віком від 2 до 4 років:

• 4 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≥ 7,5 кг.

Ці дози вводять кожні вісім тижнів у вигляді разової дози шляхом підшкірної ін’єкції.

Якщо задовільного клінічного ефекту (зникнення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 300 мг або 4 мг/кг кожні 8 тижнів. Якщо задовільний клінічний ефект не був досягнутий через 7 днів після цього збільшення дози, можливе введення третьої дози препарату Іларіс 300 мг або 4 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 600 мг або 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуальної клінічної оцінки.

Якщо задовільний клінічний ефект при початковій дозі 4 мг/кг не був досягнутий через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 4 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуальної клінічної оцінки.

Клінічний досвід застосування доз з інтервалом менш ніж 4 тижні та застосування доз вище 600 мг або 8 мг/кг обмежений.

Дорослі та діти віком від 4 років Дорослі та діти віком від 2 до 4 років або

та з масою тіла ≥ 15 кг від 4 років та з масою тіла від 7,5 до 15 кг

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Рекомендована доза препарату Іларіс для пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, маса тіла яких ≥ 7,5 кг, становить 4 мг/кг (максимум 300 мг) кожні чотири тижні шляхом підшкірної ін’єкції. Рішення про подальше лікування препаратом Іларіс пацієнтів без клінічних покращень приймає лікар.

Подагричний артрит

Лікування слід проводити під наглядом лікарів із досвідом у діагностиці та лікуванні подагричного артриту і застосуванні біопрепаратів. Іларіс повинен вводити працівник охорони здоров’я.

Необхідний контроль гіперурикемії з відповідною терапією зниження рівня уратів. Іларіс потрібно застосовувати як терапію при потребі для лікування подагричних артритів.

Рекомендована доза препарату Іларіс для дорослих пацієнтів з подагричним артритом становить 150 мг підшкірно у вигляді разової дози під час нападу. Для досягнення максимального ефекту Іларіс слід застосовувати якомога швидше після початку нападу подагричного артриту.

Пацієнтам, у яких був відсутній ефект на початковій стадії лікування, не слід повторно застосовувати Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігався ефект і для яких необхідне повторне лікування, інтервал між введенням доз повинен бути не менше ніж 12 тижнів.

Особливі популяції

Діти

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином

Не встановлені безпека та ефективність застосування препарату Іларіс пацієнтам віком до 2 років із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Наявні на сьогодні дані описано
в розділах «Фармакокінетика», «Фармакодинаміка», «Побічні реакції», але ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути зроблено.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Не встановлені безпека та ефективність застосування препарату Іларіс пацієнтам віком до 2 років ізсистемним ювенільним ідіопатичним артритом.

Подагричний артрит

Досвіду застосування препарату Іларіс дітям за показанням подагричний артрит немає.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Немає значних відмінностей у профілі безпеки, що спостерігається у пацієнтів віком понад
65 років.

Печінкова недостатність

Дані щодо застосування препарату Іларіс пацієнтам із порушенням функції печінки відсутні.

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Однак клінічний досвід застосування препарату таким пацієнтам обмежений.

Спосіб застосування

Іларіс, 150 мг, порошок для розчину для ін’єкцій, постачається у флаконі одноразового використання для індивідуального застосування. Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інструкції для розчинення

Використовуючи асептичну техніку, розвести вміст флакона при кімнатній температурі: повільно ввести 1,0 мл води для ін’єкцій за допомогою шприца 1 мл та голки 18 G × 50 мм. Обертати флакон повільно, нахиливши під кутом близько 45°, протягом приблизно 1 хвилини і залишити на 5 хвилин. Потім обережно повернути флакон догори дном і назад десять разів. По можливості не торкатися пальцями гумової пробки. Залишити на 15 хвилин при кімнатній температурі для отримання прозорого або опалесцентного розчину. Не струшувати. Не слід використовувати препарат, якщо в розчині присутні частки.

Постукати по стінці флакона, щоб видалити залишки рідини з пробки. Розчин має бути вільним від видимих частинок, прозорим або опалесцентним. Розчин повинен бути безбарвним, але може мати незначний коричнювато-жовтий відтінок. Якщо розчин має яскраво-коричневий колір, його не слід застосовувати. Якщо розчин не був використаний відразу ж після розчинення, то його слід зберігати при температурі від 2 до 8 °С і використати протягом 24 годин.

Інструкції щодо застосування

Обережно наповнити шприц необхідною кількістю розчину залежно від дози (від 0,2 мл до
1,0 мл) та ввести підшкірно за допомогою голки 27 G × 13 мм.

Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живіт, плече або сідниці. Слід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слід уникати, оскільки це може знизити вплив препарату Іларіс.

Утилізація

Пацієнти або їхні опікуни повинні бути проінструктовані щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо передозування обмежена. Під час ранніх досліджень пацієнти та здорові добровольці отримували дози до 10 мг/кг внутрішньовенно або підшкірно без жодних ознак гострої токсичної дії препарату.

У разі передозування рекомендується контролювати стан пацієнтів і, якщо необхідно, негайно розпочати відповідну симптоматичну терапію.

До сліпих відкритих клінічних досліджень було залучено близько 2300 пацієнтів, у тому числі близько 250 дітей (віком від 2 до 17 років) з діагнозом періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином, системний ювенільний ідіопатичний артрит, подагричний артрит або інші опосередковані ІL-1 бета захворювання, а також здорових добровольців. Найбільш частими побічними реакціями були інфекції (наприклад інфекції верхніх дихальних шляхів). Більшість реакцій були легкої або помірної тяжкості. Довгострокове лікування не мало впливу на тип або частоту побічних реакцій.

У пацієнтів, які застосовували Іларіс, спостерігалися випадки реакцій гіперчутливості.

При лікуванні препаратом Іларіс відмічались опортуністичні інфекції.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином

До клінічних досліджень було залучено 211 дорослих пацієнтів та пацієнтів дитячого віку (з діагнозами: сімейний холодовий аутозапальний синдром/ сімейна холодова кропив’янка, синдром Макла − Уельса та мультисистемне запальне захворювання неонатального віку/ хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний синдром). Безпека Іларісу порівнювалася з плацебо у базовому дослідженні фази ІІІ, що складалося з 8-тижневого відкритого періоду (частина 1), 24-тижневого рандомізованого подвійно сліпого та плацебо-контрольованого періоду виключення (частина 2) та 16-тижневого відкритого періоду із застосуванням Іларісу (частина 3). Усі пацієнти застосовували 150 мг препарату Іларіс підшкірно або 2 мг/кг маси тіла у разі маси тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

До клінічних досліджень Іларісу було залучено 201 пацієнта віком від 2 до 20 років із діагнозом системний ювенільний ідіопатичний артрит. Безпеку препарату Іларіс порівнювали із плацебо у двох пілотних дослідженнях ІІІ фази.

Подагричний артрит

До рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 24 тижнів було залучено більше 700 пацієнтів з подагричним артритом, яким застосовували дози від 10 мг до 300 мг. Більше 250 пацієнтів пройшли лікування при рекомендованій дозі

150 мг у II і III фазі досліджень.

Побічні реакції перераховано відповідно до класів систем органів MedDRA і частоти. У межах кожного класу систем органів побічні реакції класифікуються за категоріями частоти, найбільш часто зустрічаються перші. Категорії частоти визначаються таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частота не може бути оцінена за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зниження серйозності.

Таблиця 4. Побічні реакції

У підмножині молодих дорослих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом у віці від 16 до 20 років профіль безпеки канакінумабу відповідав тому, що спостерігалося у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом віком до 16 років.

Дані довгострокових досліджень та лабораторні відхилення у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином

У ході клінічних випробувань Іларісу у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, середні значення гемоглобіну підвищувалися, а рівні для білих кров’яних клітин, нейтрофілів і тромбоцитів зменшувалися.

Підвищення рівня трансаміназ спостерігалося рідко.

Безсимптомні та помірні підвищення рівня сироваткового білірубіну без супутнього підвищення трансаміназ були відзначені у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, які застосовували канакінумаб.

У довгострокових відкритих дослідженнях зі збільшенням дози випадки інфекцій (гастроентерит, інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів), блювання і запаморочення були більш частими у групі застосування 600 мг або 8 мг/кг, ніж в інших дозових групах.

Лабораторні відхилення у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом

Гематологія

В рамках загальної програми лікування системного ювенільного ідіопатичного артриту минущі зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН були відзначені у 33 пацієнтів (16,5 %). Минущі зниження абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до рівня менше 1 × 109/л спостерігались
у 12 пацієнтів (6,0 %). Минущі зниження кількості тромбоцитів (< НМН) відмічались
у 19 пацієнтів (9,5 %).

АЛТ/АСТ

В рамках загальної програми лікування системного ювенільного ідіопатичного артриту високі рівні АЛТ та/або АСТ (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)) спостерігались у 19 пацієнтів (9,5 %).

Лабораторні відхилення у пацієнтів із подагричним артритом

Гематологія

Зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН (нижня межа норми) були зареєстровані у 6,7 % пацієнтів, які застосовували канакінумаб, у порівнянні з 1,4 % пацієнтів, яких лікували триамцинолону ацетонідом. Зниження абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до рівня менше
1 × 109/л були відзначені у 2 % пацієнтів у порівняльних випробуваннях. Також спостерігалися поодинокі випадки виявлення рівня АЧН < 0,5 × 109/л.

Помірне (< НМН та > 75 × 109/л ) і транзиторне зниження кількості тромбоцитів спостерігалося із більш високою частотою (12,7 %) після застосування канакінумабу у активно контрольованих клінічних дослідженнях у порівнянні із препаратом порівняння (7,7 %) у пацієнтів
із подагричним артритом.

Сечова кислота

Підвищення рівня сечової кислоти (0,7 мг/дл через 12 тижнів і 0,5 мг/дл через 24 тижні) спостерігалося після лікування канакінумабом в порівняльних випробуваннях у пацієнтів
з подагричним артритом. В іншому дослідженні у пацієнтів, які проходили ULT, збільшення рівня сечової кислоти не спостерігалося. Збільшення рівня сечової кислоти не спостерігалося у клінічних випробуваннях у групі пацієнтів без подагричного артриту.

АЛТ/АСТ

Середні та медіанні збільшення аланінтрансамінази (АЛТ) до 3,0 од/л і 2,0 од/л відповідно і аспартаттрансамінази (АСТ) до 2,7 од/л і 2,0 од/л відповідно в порівнянні
з вихідним рівнем до кінця дослідження спостерігалися в групах канакінумабу та триамцинолону ацетоніду, однак частота клінічно значущих змін (≥ 3 × ВМН) була більшою у пацієнтів, які отримували триамцинолону ацетонід (2,5 % для АСТ та АЛТ) порівняно із групою лікування канакінумабом (1,6 % для АЛТ і 0,8 % для АСТ).

Тригліцериди

В активно контрольованих клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з подагричним артритом середнє збільшення рівня тригліцеридів становило 33,5 мг/дл в групі лікування канакінумабом у порівнянні з помірним зниженням −3,1 мг/дл у групі застосування триамцинолону ацетоніду. Частота випадків підвищення рівня тригліцеридів > 5 × ВМН становила 2,4 % для канакінумабу і 0,7 % для триамцинолону ацетоніду. Клінічне значення цього спостереження невідоме.

Довгострокові дані наглядового дослідження

У ході тривалого дослідження (середній показник впливу канакінумабу — 3,8 року) пацієнтам з системним ювенільним ідіопатичним артритом (85 педіатричних пацієнтів у віці ≥ 2 до ≤ 17 років та 158 дорослих пацієнтів у віці ≥ 18 років) було призначено канакінумаб у звичайній клінічній практиці. Профіль безпеки канакінумабу, який спостерігався після тривалого лікування у цих умовах, відповідав тому, що спостерігався в інтервенційних дослідженнях у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Взаємодії канакінумабу з іншими лікарськими засобами не були оцінені в офіційних дослідженнях.

Збільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано із введенням іншого блокатора IL-1 в комбінації з інгібіторами фактора некрозу пухлин (ФНП). Застосування канакінумабу з інгібіторами ФНП не рекомендується, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.

Активність печінкових ферментів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкін-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP450 може бути змінена при проведенні потужної інгібуючої терапії цитокінами, наприклад, при введенні канакінумабу. Це має клінічне значення для субстратів CYP450 з вузьким терапевтичним індексом, коли дозу корегують індивідуально. На початку застосування канакінумабу з цим типом лікарського засобу потрібно провести терапевтичний моніторинг ефекту або концентрації активної речовини і у разі необхідності відкоригувати дозу.

Відсутні дані щодо дії живих вакцин або вторинної передачі інфекції з живими вакцинами у пацієнтів, які застосовують канакінумаб. Таким чином, живі вакцини не слід вводити одночасно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищують ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначають після початку лікування канакінумабом, рекомендується зробити перерву не менше 3 місяців після останньої ін’єкції канакінумабу і перед наступною ін’єкцією.

Результати дослідження, проведеного за участю здорових дорослих добровольців, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на індукцію і збереження відповіді антитіл після вакцинації проти грипу або менінгококовою вакциною на основі глікозильованого білка.

Результати 56-тижневого відкритого дослідження пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, віком до 4 років показали, що у всіх пацієнтів, які отримали неживі вакцини, які є стандартом дитячої вакцинації, були вироблені захисні рівні антитіл.

3 роки.

Зберігати при температурі 2—8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Через відсутність досліджень на сумісність цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 150 мг порошку для розчину для ін’єкцій у 6 мл флаконі із безбарвного скла; по 1 флакону у коробці. Або по 4 коробки, кожна з яких містить 150 мг порошку для розчину для ін’єкцій у 6 мл флаконі із безбарвного скла, у пачці.

За рецептом.