Апоксакар (Oxaliplatin) інструкція із застосування

діюча речовина: оксаліплатин;1 флакон містить оксаліплатину 50 мг або 100 мг;допоміжна речовина: лактоза, моногідрат.

Фармакодинаміка. Механізм діїОксаліплатин - антинеопластичний лікарський засобіб, що належить до нового класу платинових сполук, у якому атом платини з'єднаний з 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) та оксалатною групою. Оксаліплатин - єдиний енантіомер, (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамін-kN, kN'] [етандіоато(2-)-kO1, kO2] платина. Фармакодинамічні ефектиОксаліплатин виявляє широкий спектр цитотоксичних (in vitro) та протипухлинних (in vivo) ефектів на різноманітних експериментальних моделях, у тому числі на моделях колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різноманітних цисплатинрезистентних моделях. Як in vitro, так і in vivo спостерігалася синергічна цитотоксична дія при застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом. Дослідження з вивчення механізму дії оксаліплатину, хоча їхні результати і не були вичерпними, показали, що водні похідні оксаліплатину, які утворюються при його біотрансформації, взаємодіють з ДНК, формуючи внутрішньоланцюгові та міжланцюгові зшивки, що призводить до порушення процесу синтезу ДНК, обумовлюючи цитотоксичні та протипухлинні ефекти. У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні два тижні), що застосовувався у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК), вивчалася під час трьох клінічних досліджень: як терапія першої лінії – дослідження III фази EFC2962 з порівнянням двох схем терапії, в якому взяли участь 420 пацієнтів, рандомізованих у групи прийому лише 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210) або оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=210). у раніше лікованих пацієнтів – дослідження III фази EFC4584 з порівнянням трьох схем терапії, в якому взяв участь 821 пацієнт, рефрактерний до комбінації іринотекан (CPT-11) + 5-ФУ/ФК; учасники дослідження були рандомізовані в групи прийому або лише 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), або лише оксаліплатину (N=275), або оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271); неконтрольоване дослідження II фази EFC2964 включало пацієнтів, рефрактерних до прийому лише 5-ФУ/ФК; учасникам дослідження призначали комбінацію оксаліплатину і 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57). Два рандомізовані клінічні дослідження (EFC2962 з терапією першої лінії та EFC4584 у раніше лікованих пацієнтів) продемонстрували статистично значущо більш високий рівень відповіді та більш тривале співвідношення період безрецидивної виживаності (БРВ)/час до прогресування (ЧДП) на тлі лікування оксаліплатином порівняно із застосуванням лише 5-ФУ/ФК. У дослідженні EFC4584, яке проводили за участю пацієнтів, рефрактерних до раніше проведеного лікування, різниця для медіани загальної виживаності (ЗВ) на тлі застосування комбінації оксаліплатину і 5-ФУ/ФК не досягла статистичної значущості. Рівень відповіді на тлі лікування за схемою FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Рівень відповіді на лікування, % (95% ДІ), аналіз когорти ITT (intention to treat, усі пацієнти, які отримали хоча б одну дозу дослідних препаратів) за даними незалежної радіологічної експертизи	LV5FU2	FOLFOX4	Оксаліплатин як монотерапія
Терапія першої лінії Дослідження EFC2962 Оцінка відповіді кожні 8 тижнів	22 (16-27)	49 (42-46)	н/з*
значення = 0,0001
Раніше ліковані пацієнти Дослідження EFC4584 (рефрактерні до CPT-11 + 5-ФУ/ФК) Оцінка відповіді кожні 6 тижнів	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
значення < 0,0001
Раніше ліковані пацієнти Дослідження EFC2964 (рефрактерні до 5-ФУ/ФК) Оцінка відповіді кожні 12 тижнів	н/з*	23 (13-36)	н/з*

* н/з – не застосовується Медіана співвідношення період безрецидивної виживаності (БРВ)/час до прогресування (ЧДП) на тлі лікування за схемою FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана БРВ/ЧДП, місяці (95% ДІ), аналіз когорти ITT (intention to treat, усі пацієнти, які отримали хоча б одну дозу дослідних препаратів) за даними незалежної радіологічної експертизи	LV5FU2	FOLFOX4	Оксаліплатин як монотерапія
Терапія першої лінії Дослідження EFC2962 (БРВ)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	н/з*
значення за тестом логарифмічних рангів = 0,0003
Раніше ліковані пацієнти Дослідження EFC4584 (ЧДП) (рефрактерні до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
значення за тестом логарифмічних рангів < 0,0001
Раніше ліковані пацієнти Дослідження EFC2964 (рефрактерні до 5-ФУ/ФК)	н/з*	5,1 (3,1-5,7)	н/з*

* н/з – не застосовується Медіана загальної виживаності (ЗВ) на тлі лікування за схемою FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці (95% ДІ), аналіз когорти ITT (intention to treat, усі пацієнти, які отримали хоча б одну дозу дослідних препаратів)	LV5FU2	FOLFOX 4	Оксаліплатин як монотерапії
Терапія першої лінії Дослідження EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	н/з*
значення за тестом логарифмічних рангів = 0,12
Раніше ліковані пацієнти Дослідження EFC4584 (рефрактерні до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3- 9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
значення за тестом логарифмічних рангів = 0,09
Раніше ліковані пацієнти Дослідження EFC2964 (рефрактерні до 5-ФУ/ФК)	н/з*	10,8 (9,3-12,8)	н/з*

* н/з – не застосовується Серед раніше лікованих пацієнтів (дослідження EFC4584), які були симптомними на початок дослідження, на тлі лікування оксаліплатином у комбінації з 5-ФУ/ФК статистично значуще зменшення симптомів, обумовлених пухлиною, спостерігалося у більшої кількості пацієнтів порівняно з групою, де пацієнти приймали лише 5-ФУ/ФК (27,7 % vs. 14,6 %, p = 0,0033). У пацієнтів, не лікованих раніше (дослідження EFC2962), не спостерігалося статистично значущих відмінностей між двома групами лікування ні за одним з показників якості життя. Однак результати оцінки за шкалою якості життя були загалом кращими в контрольній групі за показниками загального стану здоров'я та вираженості болю і гіршими в групі застосування оксаліплатину за показниками вираженості нудоти та блювання. Вивчення препарату як ад'ювантної терапії проводилося у ході порівняльного дослідження III фази MOSAÏC (EFC3313), в якому взяли участь 2246 пацієнтів з раком товстої кишки (899 – стадії II / B2 за Д'юксом та 1347 – стадії III / C за Д'юксом) після повної резекції первинної пухлини, яких рандомізували у групи прийому або лише 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123, B2/C = 448/675), або комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123, B2/C = 451/672). 3-річна безрецидивна виживаність (аналіз ITT)* для загальної популяції учасників дослідження EFC3313

Група лікування	LV5FU2	FOLFOX4
3-річна безрецидивна виживаність у відсотках (95 % ДІ)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,76 (0,64-0,89)
Стратифікований тест логарифмічних рангів	P = 0,0008

* Медіана тривалості періоду спостереження за пацієнтами становила 44,2 місяця (кожен пацієнт спостерігався принаймні 3 роки) Це дослідження продемонструвало в цілому статистично значущо більшу 3-річну безрецидивну виживаність на тлі лікування комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з лікуванням лише 5-ФУ/ФК (LV5FU2). 3-річна безрецидивна виживаність (аналіз ITT)* згідно зі стадією захворювання у ході дослідження EFC3313

Стадія захворювання пацієнтів	Стадія II (B2 за Д'юксом)	Стадія III (C за Д'юксом)
Група лікування	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3-річна безрецидивна виживаність у відсотках (95 % ДІ)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,79 (0,57-1,09)	0,75 (0,62-0,90)
Тест логарифмічних рангів	P = 0,151	P = 0,002

* Медіана тривалості періоду спостереження за пацієнтами становила 44,2 місяця (кожен пацієнт спостерігався принаймні 3 роки) Загальна виживаність (аналіз ITT): На момент проведення аналізу 3-річної безрецидивної виживаності, яка була у ході дослідження MOSAIC первинною кінцевою точкою, живими були 85,1 % пацієнтів в групі лікування за схемою FOLFOX4 порівнянно з 83,8 % у групі лікування за схемою LV5FU2. Це означає загальне зниження ризику смерті пацієнтів на 10 % на тлі застосування схеми FOLFOX4, хоча цей показник і не досяг статистичної значущості (відношення ризиків = 0,90). У підгрупі пацієнтів з раком II стадії (B2 за Д'юксом) ці цифри становили 92,2 % і 92,4 %, в підгрупі пацієнтів з раком III стадії (C за Д'юксом) – 80,4 % і 78,1 % для лікування за схемами FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.ФармакокінетикаФармакокінетичні властивості окремих активних складових препарату не вивчалися. Нижче представлено фармакокінетику платини ультрафільтрату, яка являє собою суміш всіх незв'язаних один з одним активних і неактивних сполук платини, після 2-годинної інфузії оксаліплатину у дозі 130 мг/м2 кожні три тижні у кількості від 1 до 5 циклів та оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 кожні два тижні у кількості від 1 до 3 циклів. Зведені результати оцінки фармакокінетичних показників для платини в ультрафільтраті після багаторазових введень оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 кожні два тижні або 130 мг/м2 кожні три тижні

Доза	Cmax (мкг/мл)	AUC0-48 (мкг∙год/мл)	AUC (мкг∙год/мл)	t1/2α (год)	t1/2β (год)	t1/2γ (год)	Vss (л)	CL (л/год)
85 мг/м2
Середнє арифметичне	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Стандартне відхилення	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг/м2
Середнє арифметичне	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Стандартне відхилення	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Середні рівні AUC0-48 та Cmax були визначені в циклі 3 (85 мг/м2) або в циклі 5 (130 мг/м2). Середні рівні AUC, Vss, CL та CLR0-48 були визначені в циклі 1. Рівні Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss та CL визначалися за допомогою некомпартментного аналізу. Рівні t1/2α, t1/2β та t1/2γ визначали за допомогою компартментного аналізу (об'єднані дані з циклів 1-3). РозподілУ кінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини були наявні у системному кровообігу, решта 85 % швидко розподілилися у тканини або вивелися з сечею. Необоротне зв'язування з еритроцитами та компонентами плазми крові обумовлює той факт, що ці комплекси мають період напівжиття, близький до тривалості життя еритроцитів та сироваткового альбуміну. Кумуляції сполуки в ультрафільтраті плазми після застосування препарату у дозі 85 мг/м2 кожні два тижні або 130 мг/м2 кожні три тижні не спостерігалося, і рівноважний стан досягався в циклі 1 у цьому комплексі. Міжіндивідуальна і внутрішньоіндивідуальна варіабельність загалом була низькою. МетаболізмБіотрансформація препарату in vitro розглядається як результат неферментативного розщеплення, і наразі немає доказів на користь цитохром-P450-опосередкованого метаболізму диаміноциклогексанового (ДАЦГ) кільця. Оксаліплатин у пацієнтів зазнає екстенсивної біотрансформації, і в кінці 2-годинної інфузії не було виявлено інтактного лікарського засобу в ультрафільтраті плазми. Пізніше в системному кровообігу визначаються кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації препарату, в тому числі монохлор-, дихлор- та діаква-ДАЦГ сполуки платини, разом із рядом неактивних споріднених сполук.ВиведенняПлатина виводиться переважно з сечею, з основним кліренсом протягом 48 годин після введення препарату. На 5-й день після введення препарату приблизно 54 % загальної дози виявляється в сечі і <3 % – в калі.

Оксаліплатин застосовують у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК) для: ад'ювантної терапії раку товстого кишечнику III стадії (стадія С за класифікацією Д'юкса) після повної резекції первинної пухлини; лікування метастатичного колоректального раку.

Відомі епізоди гіперчутливості до оксаліплатину в анамнезі; годування груддю; мієлосупресія перед початком першого курсу лікування, що підтверджується вихідними рівнями нейтрофілів <2 × 109/л та/або тромбоцитів <100 × 109/л; периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями перед початком першого курсу лікування; тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Оксаліплатин слід застосовувати тільки в спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога, який має досвід лікування цим препаратом.Помірне порушення функції нирокУ зв'язку з обмеженими даними про безпечність препарату для пацієнтів з помірною дисфункцією нирок застосування препарату цій категорії хворих слід розглядати тільки після оцінки користь/ризик для пацієнта. У цьому випадку необхідно ретельно контролювати функцію нирок та корегувати дозу препарату залежно від проявів токсичності. Алергічні реакції на сполуки платиниУ пацієнтів, які мають в анамнезі алергічні реакції на сполуки платини, необхідно проводити моніторування щодо появи алергічних симптомів. У випадку розвитку реакції анафілактичного типу на введення оксаліплатину слід негайно припинити інфузію препарату та розпочати належне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Екстравазія оксаліплатинуУ випадку екстравазії оксаліплатину слід негайно припинити інфузію препарату та розпочати належне симптоматичне лікування. Неврологічні прояви токсичностіНеврологічні прояви токсичності оксаліплатину потрібно ретельно відстежувати, особливо якщо препарат призначають разом з іншими лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед кожним введенням препарату та періодично після цього необхідно проводити неврологічне обстеження пацієнта. Гортанно-глоткова дизестезіяПацієнтам, у яких під час або протягом кількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ Побічні реакції), наступну інфузію оксаліплатину слід проводити не раніше ніж через 6 годин.Неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія) Якщо у пацієнта виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), рекомендовано відкоригувати дозу оксаліплатину залежно від тривалості та тяжкості цих симптомів: Якщо симптоми залишалися протягом більше 7 днів та були достатньо вираженими, дозу оксаліплатину в подальшому потрібно зменшити з 85 до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (ад'ювантноа терапія). Якщо парестезія без функціональних порушень залишалася до наступного циклу лікування, дозу оксаліплатину в подальшому потрібно зменшити з 85 до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (при застосуванні препарату як ад'ювантної терапії). Якщо парестезія з функціональними порушеннями залишалася до наступного циклу лікування, оксаліплатин необхідно відмінити. Якщо ці симптоми після відміни лікування оксаліплатином зменшувалися, можна розглянути доцільність відновлення лікування цим препаратом. Периферична сенсорна нейропатіяПацієнтів необхідно попередити про можливість розвитку персистуючих симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення лікування. Локалізовані помірні парестезії або парестезії, які можуть обумовлювати функціональні порушення, можуть спостерігатися до 3-х років після припинення ад'ювантної терапії. Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньоїенцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. PRLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ Побічні реакції). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).Шлунково-кишкові прояви токсичностіШлунково-кишкова токсичність препарату, яка проявляється нудотою та блюванням, потребує профілактичної та/або лікувальної антиеметичної терапії (див. розділ Побічні реакції). Тяжка діарея/блювання можуть спричинити дегідратацію, паралітичну кишкову непрохідність, обструкцію кишечнику, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз та порушення функції нирок, особливо при застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом (див. також розділ Гематологічні прояви токсичності).Гематологічні прояви токсичностіУ випадку розвивитку гематологічної токсичності (рівень нейтрофілів <1,5×109/л або рівень тромбоцитів <50×109/л) призначення наступного курсу терапії слід відкласти до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Перед початком терапії та перед кожним наступним курсом необхідно проводити розгорнутий загальний аналіз крові з оцінкою лейкоцитарної формули. Пацієнтів слід належним чином проінформувати про ризик виникнення у них діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу і про те, що у випадку появи таких симптомів слід негайно звернутися лікаря для отримання належного лікування. У разі розвитку мукозиту/стоматиту, з нейтропенією або без неї, наступне призначення препарату слід відкласти до одужання від мукозиту/стоматиту до 1 ступеня вираженості цього побічного явища та/або до встановлення рівня нейтрофілів ≥1,5×109/л. При комбінуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї) слід застосувати звичайну корекцію дози 5-фторурацилу з огляду на асоційовані з ним прояви токсичності. У випадку діареї 4 ступеня вираженості, нейтропенії 3-4 ступенів (рівень нейтрофілів <1×109/л), тромбоцитопенії 3-4 ступенів (рівень тромбоцитів <50 × 109/л) дозу оксаліплатину потрібно знизити з 85 до 65 мг/м² (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (ад'ювантна терапія) додатково до будь-яких необхідних змін дози 5-фторурацилу. Респіраторні симптоми, що не пояснюються очевидними причинамиУ випадку розвитку респіраторних симптомів, що не пояснюються очевидними причинами, таких як непродуктивний кашель, задишка, вологі хрипи в легенях або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, застосування оксаліплатину слід припинити, поки подальше пульмонологічне обстеження не дасть можливість виключити інстерстиціальне захворювання легень (див. розділ Побічні реакції). ГепатотоксичністьУ випадку порушення функції печінки або розвитку портальної гіпертензії, які не є очевидним наслідком метастазів у печінку, слід оцінити ймовірність розвитку дуже рідкісного ускладнення у вигляді індукованих препаратом уражень печінкових судин. Несприятливий вплив на фертильність У ході доклінічних досліджень з вивчення оксаліплатину спостерігалися генотоксичні ефекти препарату. У зв'язку з цим пацієнтам чоловічої статі, які приймають оксаліплатин, радять не планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення та отримати консультацію спеціаліста щодо консервації сперми до початку лікування, оскільки оксаліплатин може спричинити несприятливий вплив на фертильність, який може бути необоротним. Жінки не повинні вагітніти на тлі лікування оксаліплатином, їм слід використовувати ефективний метод контрацепції (див. розділ Застосування у період вагітності або годування груддю).ЛактозаПрепарат містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними вродженими проблеми, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей лікарський засіб.

ФертильністьОксаліплатин може виявляти несприятливий вплив на фертильність (див. розділ Особливості застосування).ВагітністьОксаліплатин не рекомендований до застосування під час вагітності та у жінок репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. У таких випадках доцільність застосування оксаліплатину можна розглядати лише після належної оцінки ризику для плода та за згодою пацієнтки. На сьогодні даних про безпечність застосування препарату вагітним немає. У ході експериментальних досліджень спостерігалися прояви токсичності препарату на репродуктивні функції тварин. Ефективні контрацептивні заходи необхідно використовувати на тлі лікування та після його припинення – протягом 4 місяців у жінок та протягом 6 місяців у чоловіків. Годування груддюЕкскреція препарату у грудне молоко не вивчалася. Годування груддю на тлі лікування оксаліплатином протипоказане (див. розділ Протипоказання)

Не було проведено жодних досліджень з вивчення впливу препарату на здатність пацієнта керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.Але лікування оксаліплатином обумовлює зростання ризику виникнення запаморочення, нудоти та блювання, а також інших неврологічних симптомів, які порушують ходу та рівновагу, що може призводити до легкого або помірного впливу на здатність пацієнта керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Порушення зору, особливо транзиторна втрата зору (оборотна після припинення терапії), можуть несприятливо впливати на здатність пацієнта керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У зв'язку з цим пацієнтів потрібно попередити про можливий вплив таких явищ на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Препарат призначений для застосування тільки дорослим.

Шлях введенняДля внутрішньовенного застосуванняДоросліПрепарат можна призначати лише дорослим пацієнтам. Рекомендована доза оксаліплатину при його застосуванні як ад'ювантної терапії становить 85 мг/м2 внутрішньовенно кожні два тижні у 12 циклах (протягом 6 місяців). Рекомендована доза оксаліплатину при його застосуванні для лікування метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2 внутрішньовенно кожні два тижні до прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності. Застосовувану дозу потрібно відкоригувати відповідно до переносимості препарату пацієнтом (див. розділ Особливості застосування).Оксаліплатин завжди потрібно призначати перед застосуванням фторпіримідинів, наприклад перед введенням 5-фторурацилу. Оксаліплатин призначають у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2-6 годин у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, щоб забезпечити концентрацію препарату у розчині від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл - найвища концентрація, яку застосовують у клінічній практиці для оксаліплатину у дозі 85 мг/м2. Оксаліплатин застосовують переважно у комбінації з лікуванням, що включає постійну інфузію 5-фторурацилу. При введенні препарату кожні два тижні застосовувалися режими лікування 5-фторурацилом, у яких комбінувалися болюсне введення препарату та постійна інфузія.Застосування пацієнтам літнього вікуПри застосуванні оксаліплатину як монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років не спостерігалося збільшення ризику тяжких проявів токсичності лікування. У зв'язку з цим для пацієнтів літнього віку немає потреби корегувати дози препарату.Застосування пацієнтам з порушенням функції нирокОксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ Протипоказання). Лікування пацієнтів з помірною нирковою недостатністю слід починати із застосування звичайної рекомендованої дози препарату (див. розділ Особливості застосування). Пацієнтам з легкою нирковою недостатністю немає потреби корегувати дозу препарату. Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки Під час дослідження I фази, в якому брали участь пацієнти з печінковою недостатністю тяжких ступенів, частота розвитку та тяжкість гепатобіліарних розладів виявилися пов'язаними із прогресуванням основного захворювання та порушеннями печінкової функції, які спостерігалися ще на момент початку дослідження. У ході клінічного вивчення препарату для пацієнтів з порушеннями функції печінки не було жодних корекцій дози. Спосіб застосуванняОксаліплатин призначають внутрішньовенно інфузійно. Застосування оксаліплатину не вимагає проведення гіпергідратації. Оксаліплатин розводять у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, щоб забезпечити концентрацію препарату у розчині не менше 0,2 мг/мл та вводять у центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин. Інфузія оксаліплатину завжди повинна передувати застосуванню 5-фторурацилу. У випадку проникнення препарату в навколосудинні тканини його введення необхідно негайно припинити. Оксаліплатин потрібно розводити безпосередньо перед застосуванням. Для розведення цього ліофілізованого лікарського засобу можна використовувати лише 5 % глюкозу (50 мг/мл) (див. розділ Особливі запобіжні заходи при застосуванні препарату).НесумісністьРозчинений лікарський засіб не слід змішувати з іншими медикаментами в одному флаконі для інфузії або в одній системі внутрішньовенного краплинного введення. За умов дотримання інструкцій, описаних у розділі Особливі запобіжні заходи при застосуванні препарату), оксаліплатин можна вводити разом із фоліновою кислотою за допомогою Y-подібного конектора. НЕ змішувати з лужними лікарськими засобами або розчинами, особливо з препаратами 5-фторурацилу, фолінової кислоти, які містять як допоміжну речовину трометамол, а також з трометамоловими солями інших лікарських засобів. Лужні лікарські засоби або розчини несприятливо впливатимуть на стабільність оксаліплатину (див. розділ Особливі запобіжні заходи при застосуванні препарату). НЕ розчиняти оксаліплатин фізіологічним розчином хлориду натрію або іншими розчинами, що містять іони хлору (в тому числі розчинами хлоридів кальцію, калію або натрію).НЕ змішувати з іншими лікарськими засобами в одному флаконі для інфузії або в одній системі внутрішньовенного краплинного введення (див. розділ Особливі запобіжні заходи при застосуванні препарату для отримання інструкцій щодо одночасного введення із фоліновою кислотою). НЕ використовувати обладнання для ін'єкцій, що містить алюміній. Інструкції щодо застосування та утилізації.Як і для інших потенційно токсичних сполук, при роботі з розчинами оксаліплатину слід дотримуватися обережності. Поводження середнього та старшого медичного персоналу з цим цитотоксичним засобом вимагає всіх можливих запобіжних заходів, які дадуть можливість забезпечити захищеність користувача та оточуючих людей. Приготування розчинів цитотоксичних засобів, призначених для ін'єкційного введення, повинні проводити досвідчені та кваліфіковані співробітники, які розуміються на застосовуваних лікарських засобах, в умовах, які забезпечують збереження якостей продукту, захист навколишнього середовища та, особливо, захист персоналу, який має справу з цими лікарськими засобами, відповідно до затвердженого у лікарні порядку. Це вимагає обладнання місця, спеціально виділеного для цієї мети. У цьому місці потрібно заборонити паління, споживання їжі та напоїв. Персонал потрібно забезпечити необхідним устаткуванням, а саме: медичними халатами з довгими рукавами, захисними масками, шапочками, захисними окулярами, стерильними рукавичками одноразового використання, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та ємностями для збирання відходів. З виділеннями та блювотними масами пацієнтів необхідно поводитися з обережністю. Вагітних слід застерегти про необхідність уникати роботи з цитотоксичними засобами. З усіма пошкодженими контейнерами слід поводитися з подібними застереженнями та розглядати їх як контаміновані відходи. Контаміновані відходи потрібно спалювати у належним чином маркованих щільних контейнерах (див. розділ Утилізація). Якщо оксаліплатин у вигляді порошку, розведеного розчину або розчину для інфузій потрапив на шкіру, слід негайно та ретельно змити його водою. Якщо оксаліплатин у вигляді порошку, розведеного розчину або розчину для інфузій потрапив на слизові оболонки, слід негайно та ретельно змити його водою.Особливі запобіжні заходи при застосуванні препарату НЕ використовувати обладнання для ін'єкцій, що містить алюміній.НЕ вводити нерозведеним.Як розчинник можна використовувати тільки 5 % розчин глюкози для інфузій. НЕ розводити препарат для інфузії розчинами хлориду натрію чи розчинами, що містять будь-які хлориди.НЕ змішувати з жодним лікарським засобом в одному флаконі для інфузії та не вводити інші лікарські засоби одночасно з цим препаратом через одну систему внутрішньовенного краплинного введення. НЕ змішувати з лужними лікарськими засобами або розчинами, особливо з препаратами 5-фторурацилу, фолінової кислоти, які містять як допоміжну речовину трометамол, а також з трометамоловими солями інших лікарських засобів. Лужні лікарські засоби або розчини несприятливо впливатимуть на стабільність оксаліплатину. Інструкції із застосування разом із фоліновою кислотою (у вигляді фолінату кальцію або фолінату динатрію) Внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м2 у 250-500 мл 5 % розчину глюкози одночасно із внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози проводять протягом 2-6 годин з використанням Y-подібного конектора, який встановлюють на систему для внутрішньовенного краплинного введення безпосередньо біля місця введення. Ці два лікарські засоби не потрібно поєднувати в одному флаконі для інфузії. Фолінова кислота не повинна містити як допоміжну речовину трометамол, і її слід розводити лише ізотонічним 5 % розчином глюкози та ніколи – лужними розчинами або розчином хлориду натрію чи розчинами, що містять будь-які хлориди. Інструкції із застосування разом із 5-фторурацилом Оксаліплатин завжди потрібно призначати перед застосуванням фторпіримідинів, тобто 5-фторурацилу. Після призначення оксаліплатину необхідно промити систему для внутрішньовенного краплинного введення, і після цього почати введення 5-фторурацилу. Для отримання додаткової інформації щодо комбінування лікарських засобів з оксаліплатином див. відповідні висновки виробника в характеристиці продукту. Розведення препаратуДля розведення препарату слід використовувати воду для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози. Для флакона 50 мг: додати 10 мл розчинника, щоб отримати розчин оксаліплатину концентрацією 5 мг/мл. Для флакона 100 мг: додати 20 мл розчинника, щоб отримати розчин оксаліплатину концентрацією 5 мг/мл. З мікробіологічної та хімічної точок зору одразу ж після приготування цей розчин потрібно розвести 5 % розчином глюкози. Перед застосуванням його слід дослідити візуально. До використання придатний лише прозорий розчин без включень. Цей лікарський засіб можна застосовувати тільки для однієї інфузії. Всі невикористані рештки інфузійного розчину слід утилізувати. Розведення для внутрішньовенної інфузіїВідібрати необхідну кількість приготованого розчину порошку з флакона(ів) і розвести її у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, щоб отримати концентрацію оксаліплатину не менше 0,2 мг/мл і не більше 0,7 мг/мл. Фізико-хімічна стабільність оксаліплатину була продемонстрована для розчинів концентрацією від 0,2 мг/мл до 1,3 мг/мл. Препарат вводять внутрішньовенно інфузійно. Було продемонстровано, що у вигляді, готовому до застосування, препарат залишається хімічно та фізично стабільним протягом 48 годин при температурі від 2 °C до 8 °C. З мікробіологічної точки зору інфузійний розчин слід застосувати одразу ж після його приготування. Якщо розчин не застосували негайно, за строки та умови його зберігання до початку застосування відповідає користувач; вони не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 °C до 8 °C, за винятком випадків, коли розведення препарату виконувалося у контрольованих та валідованих асептичних умовах.Перед використанням препарат слід дослідити візуально. До використання придатний лише прозорий розчин без включень. Цей лікарський засіб можна застосовувати тільки для однієї інфузії. Всі невикористані рештки інфузійного розчину потрібно утилізувати. НІКОЛИ не можна використовувати ні для приготування розчину препарату, ні для його розведення для інфузії розчин хлориду натрію чи розчини, які містять будь-які хлориди. ІнфузіяЗастосування оксаліплатину не вимагає проведення прегідратації. Оксаліплатин розводять у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, щоб забезпечити концентрацію препарату у розчині не менше 0,2 мг/мл, та вводять в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. У випадку коли оксаліплатин застосовують разом із 5-фторурацилом, інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.УтилізаціяЗалишки цього лікарського засобу, а також всі матеріали, які використовували для його розведення та введення, необхідно знищити відповідно до стандартних процедур, затверджених у лікарні щодо цитотоксичних засобів, та з огляду на чинне законодавство, яке стосується знищення небезпечних відходів.

Симптоми. У випадку передозування можна очікувати загострення побічних ефектів препарату.Лікування. На сьогодні невідомо антидот оксаліплатину. Слід розпочати моніторинг гематологічних показників та призначити симптоматичне лікування.

За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії: дуже часто: ≥1/10;часто: від ≥1/100 до <1/10;нечасто: від ≥1/1000 до <1/100;рідко: від ≥1/10 000 до <1/1000;дуже рідко: <1/10 000;частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).Найбільш часто при застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) зустрічалися шлунково-кишкові (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні (гостра та дозокумулятивна периферична сенсорна нейропатія) побічні явища. В цілому при застосуванні комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК ці побічні явища зустрічалися частіше та були більш тяжкими, ніж при застосуванні лише 5-ФУ/ФК. Частоти розвитку побічних явищ, наведених нижче, були вирахувані за даними клінічних досліджень, де препарат застосовувався для лікування метастатичного раку та як ад'ювантну терапію (відповідно 416 та 1108 пацієнтів, які приймали оксаліплатин + 5-ФУ/ФК), та за даними постмаркетингового досвіду застосування препарату. Інфекції та інвазії*Дуже часто: інфекції.Часто: риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, фебрильна нейтропенія/нейтропенічний сепсис.Розлади з боку крові та лімфатичної системи*Дуже часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія.Часто: фебрильна нейтропенія.Рідко: імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія.Частота невідома: гемолітико-уремічний синдром. Розлади з боку імунної системи* (див. також розділ Розлади з боку крові та лімфатичної системи)Дуже часто: алергія/алергічні реакції+++.Часто: анафілактичні реакції, бронхоспазм, відчуття болю в грудях, ангіоневротичний набряк Квінке, артеріальна гіпотензія, анафілактичний шок.Розлади метаболізму та харчуванняДуже часто: анорексія, зміни рівня глюкози в крові, гіпокаліємія, зміни рівня натрію в крові.Часто: дегідратація.Нечасто: метаболічний ацидоз. Розлади з боку психікиЧасто: депресія, безсоння.Нечасто: нервозність.Розлади з боку нервової системи*Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія, сенсорні розлади, дисгевзія, головний більЧасто: запаморочення, неврити рухових нервів, менінгізм.Рідко: дизартрія, синдром зворотньої задньої лейкоенцефалопатії (PRES) (див. розділ Особливості застосування).Частота невідома: судоми. Розлади з боку органів зоруЧасто: кон'юнктивіт, розлади зору.Рідко: тимчасове зниження гостроти зору, розлади поля зору, оптичний неврит, тимчасова втрата зору, що проходить після відміни терапії.Розлади з боку органів слуху та рівновагиНечасто: ототоксичність.Рідко: глухота.Розлади з боку судинДуже часто: носова кровотеча.Часто: кровотеча, гіперемія, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, артеріальна гіпертензія.Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостінняДуже часто: диспное, кашель, носова кровотеча.Часто: гикавка, емболія легеневої артерії.Рідко: інтерстиціальне захворювання легень, фіброз легень**.Розлади з боку шлунково-кишкової системи*Дуже часто: нудота, діарея, блювання, стоматит, мукозит, біль у животі, запор. Часто: диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча.Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, обструкція кишечнику.Рідко: коліт, у тому числі діарея, обумовлена Сlostridium difficile, панкреатит.Гепатобіліарні розлади*Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.Дуже рідко: венооклюзивна хвороба печінки.Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини (див. також розділ Загальні розлади та реакції у місці введення)Дуже часто: захворювання шкіри, алопеція. Часто: ексфоліація шкіри (наприклад, синдром долоні-стопи), еритематозні висипання, висипання, кропив'янка, гіпергідроз, ураження нігтів.Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканиниДуже часто: біль у спині.Часто: артралгія, болі у кістках.Розлади з боку нирок та сечовивідного трактуЧасто: гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання, зростання рівня креатиніну крові.Дуже рідко: гострий канальцевий некроз, гострий інтерстиціальний нефрит та гостра ниркова недостатність.Загальні розлади та реакції у місці введенняДуже часто: втомлюваність, гарячка, тремтіння (тремор) +, астенія, біль, реакції в місці ін'єкції ++, місцевий біль, почервоніння, припухання, тромбоз.ДослідженняДуже часто: підвищення рівня ензимів печінки, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня ЛДГ, збільшення маси тіла (при застосуванні препарату як ад'ювантної терапії) Часто: підвищення рівня креатиніну, зниження маси тіла (при застосуванні препарату для лікування метастатичного раку)* Більш детальну інформацію див. у цьому розділі нижче.** Див. розділ Особливості застосування+ Гарячка та тремтіння (тремор) виникають або через інфекцію (з фебрильною нейтропенією чи без неї), або, можливо, за імунологічним механізмом. ++ Спостерігалися реакції у місці ін'єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк, тромбоз. Потрапляння препарату в навколосудинні тканини також може обумовлювати місцевий біль та запалення, що можуть бути тяжкими та призводити до ускладнень, у тому числі до некрозу, особливо коли оксаліплатин вводять через периферичну вену (див. розділ Особливості застосування). +++ Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До таких алергічних реакцій належать шкірні висипання, зокрема кропив'янка, кон'юнктивіт та риніт. До частих анафілактичних реакцій або анафілактоїдних реакцій належать бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактоїдний шок.Розлади з боку крові та лімфатичної системи Частота побічних реакцій серед пацієнтів (%) за ступенем вираженості

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастатичного раку	Застосування як ад'ювантної терапії
Усі ступені	Ст. 3	Ст. 4	Усі ступені	Ст. 3	Ст. 4
Анемія	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Нейтропенічний сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Розлади з боку імунної системи Частота алергічних реакцій серед пацієнтів (%), за ступенем вираженості

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастатичного раку	Застосування як ад'ювантної терапії
Усі ступені	Ст. 3	Ст. 4	Усі ступені	Ст. 3	Ст. 4
Алергічні реакції/алергія	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Розлади з боку нервової системиДозолімітуючою токсичністю для оксаліплатину є токсичність відносно неврологічних функцій. Вона включає периферичну сенсорну нейропатію, що характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок зі спазматичними скороченнями м'язів чи без них, тригером для яких часто є холод. Ці симптоми розвиваються у 95 % пацієнтів, які отримують препарат. Тривалість цих симптомів, які зазвичай регресують у проміжках між курсами терапії, зростає зі збільшенням кількості проведених циклів лікування. Поява болю та/або функціональних розладів вказує (залежно від тривалості симптомів) на необхідність коригування дози препарату або навіть відміни терапії (див. розділ Особливості застосування).Такі функціональні розлади включають складнощі у виконанні точних рухів та, ймовірно, є наслідком порушень сенсорних функцій. Ризик виникнення персистуючої симптоматики становить приблизно 10 % для кумулятивної дози 850 мг/м2 (10 циклів) та 20 % для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (12 циклів). У більшості випадків неврологічні ознаки та симптоми зменшуються або повністю зникають після відміни лікування. При застосуванні препарату як ад'ювантної терапії раку товстої кишки через 6 місяців після припинення терапії у 87 % пацієнтів симптоми були відсутні або були легкими. Через 3 роки періоду спостереження лише у приблизно 3 % пацієнтів були наявні або персистуючі локалізовані парестезії помірної вираженості (2,3 %) або парестезії, які могли обумовлювати функціональні розлади (0,5 %). Повідомлялося про гострі нейросенсорні прояви токсичності препарату. Вони з'являються протягом кількох годин після застосування препарату та часто розвиваються під впливом холоду. Ці прояви зазвичай представлені у вигляді парестезії, дизестезії та гіпестезії. Гострий синдром гортанно-глоткової дизестезії розвивається у 1-2 % пацієнтів та характеризується суб'єктивним відчуттям дисфагії або задишки/відчуттям ядухи, без будь-яких об'єктивних ознак респіраторного дистресу (відсутні ціаноз чи гіпоксія) або ларингоспазму чи бронхоспазму (відсутні стридор чи свистяче дихання). Хоча у таких випадках призначають антигістамінні засоби та бронходилататори, симптоми швидко зникають самостійно навіть при відсутності лікування. Збільшення часу інфузії дає можливість зменшити частоту розвитку цього синдрому (див. розділ Особливості застосування). Іноді спостерігалися і інші симптоми, такі як спазм жувальних м'язів/спазми інших м'язів/мимовільні скорочення м'язів/судомні посмикування м'язів/міоклонус, порушення координації/порушення ходи/атаксія/порушення рівноваги, відчуття стиснення у горлі або грудях/напруження/дискомфорт/біль. Крім того, ці проблеми можуть супроводжуватися дисфункціями черепно-мозкових нервів або виникати ізольовано, проявляючись птозом, диплопією, афонією/дисфонією/охриплістю голосу; іноді повідомлялося про параліч голосових зв'язок, порушення чутливості язика або дизартрію, що іноді описується як афазія, невралгія трійчастого нерва/лицьовий біль/очний біль, зниження гостроти зору, порушення поля зору. Повідомлялося про деякі інші неврологічні симптоми на тлі лікування оксаліплатином, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта. Були повідомлення про окремі випадки оптичного невриту. Розлади з боку травного трактуЧастота побічних реакцій серед пацієнтів (%) за ступенем вираженості

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастатичного раку	Застосування як ад'ювантної терапії
Усі ступені	Ст. 3	Ст. 4	Усі ступені	Ст. 3	Ст. 4
Нудота	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Показана профілактика та/або лікування сильними антиеметичними засобами. Тяжка діарея/блювання можуть спричинити дегідратацію, паралітичну кишкову непрохідність, інші види кишкової непрохідності, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз та ниркову недостатність, особливо при застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) (див. розділ Особливості застосування). Гепатобіліарні розладиСиндром обструкції синусоїдів печінки, також відомий як венооклюзивна хвороба печінки, або патологічні прояви, обумовлені такими порушеннями з боку печінки, як печінкова пурпура, вузликова регенеративна гіперплазія, перисинусоїдальний фіброз. Клінічно гепатобіліарні порушення можуть виявлятися портальною гіпертензією та/або підвищеними рівнями трансаміназ.

У пацієнтів, які одноразово отримали оксаліплатин у дозі 85 мг/м2 безпосередньо перед застосуванням 5-фторурацилу, не спостерігалося ніяких змін у рівні експозиції 5-фторурацилу.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Не заморожувати.Приготовлений розчин зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С і використати протягом 48 годин. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Скляний флакон закупорений бромбутиловою пробкою, запечатаний алюмінієвим ковпачком із фліпом. По 1 флакону у картонній коробці.

Місце знаходження

Плот № 284 В, Боммасандра – Джигані Лінк Роуд, Індастріал Ареа, Анекал  Талук, Бангалор, Індія – 560105.Plot No. 284 B, Bommasandra – Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, India – 560105.