Фармакологічні властивості:
Фармакодинаміка. Мікофенолата мофетил- 2-морфоліноетиловий ефір мікофенольної кислоти (МФК). МФК - потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів значною мірою залежить від синтезу пуринів de novo, МФК має вираженішу цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини.Для профілактики відторгнення після пересадки нирки, серця та печінки, а також для лікування рефрактерного відторгнення пересадженої нирки мофетилу мікофенолат призначають в комбінації з антитимоцитарним глобуліном, ортоклоном мишачих моноклональних антитіл, циклоспорином та кортикостероїдами. При трансплантації нирки застосування комбінації мофетилу мікофенолату з кортикостероїдами та циклоспорином знижує частоту неефективності лікування в перші 6 місяців після трансплантації та гістологічно доведеного відторгнення під час терапії, в дозі 2 г/добу – знижує кумулятивну частоту загибелі трансплантата та летальність через 12 місяців після трансплантації нирки, але при терапії засобом в дозі 3 г/добу збільшує частоту передчасного вибування із дослідження через будь-яку причину. За частотою гістологічно доведеного відторгнення, летальності та повторних трансплантацій при пересадці серця мофетилу мікофенолат випереджає азатіоприн. Мофетилу мікофенолат в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином більш ефективно, ніж азатіоприн попереджує гостре відторгнення та забезпечує подібне виживання з азатіоприном у хворих з первинною пересадкою печінки. Лікування мофетил мікофенолатом знижує частоту загибелі трансплантата або летальних наслідків через 6 місяців після початку терапії на 45 % (р = 0,062) у пацієнтів, які перенесли пересадку нирки, з рефрактерним до терапії, гострим, клітинно-опосередкованим відторгненням трансплантата. Фармакокінетика. Фармакокінетичні характеристики мофетилу мікофенолат вивчались у пацієнтів після пересадки нирки, серця та печінки. Загалом, у хворих після пересадки нирки та серця фармакологічний профіль мофетилу мікофенолат однаковий. В ранньому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після пересадки печінки та отримання мофетилу мікофенолат в дозі 1,5 г, концентрації 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти такі ж, як у хворих після пересадки нирки, які застосовували мофетилу мікофенолат в дозі 1 г.Після перорального прийому мікофенолата мофетил швидко і повністю всмоктується і метаболізується до активного метаболіту, МФК. Як свідчать дослідження, дія імунодепресанту мікофенолата мофетилу залежить від концентрації МФК. Біодоступність мікофенолата мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини AUCМФК (площа під кривою "концентрація-час"), становить у середньому 94 % від такої ж при його внутрішньовенному введенні. Після перорального прийому концентрації мікофенолата мофетилу в плазмі не визначаються у зв'язку з його швидким перетворенням в активні метаболіти - МФК та інші. Біодоступність мікофенолата мофетилу не залежить від прийому їжі. Мікофенолата мофетил не можна визначити в плазмі крові після перорального прийому. МФК при клінічно визначених концентраціях на 97 % зв’язаний з альбумінами плазми. У ранньому посттрансплантаційному періоді (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUCМФК були приблизно на 30 %, а максимальні концентрації - приблизно на 40 % нижчими, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3 - 6 місяців після пересадження).Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мікофенолата мофетилу (AUCМФК) при його призначенні по 1,5 г два рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак максимальна концентрація МФК при прийомі препарату під час їжі знижується на 40 %.Як правило, приблизно через 6 - 12 годин після прийому препарату спостерігається вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі, що свідчить про ентерогепатичну циркуляцію препарату.МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ). In vivo МФКГ перетворюється у вільну МФК у ході ентерогепатичної циркуляції.При одночасному застосуванні холестираміну AUCМФК знижується приблизно на 40 %, що свідчить про переривання печінково-кишкової рециркуляції.Незначні кількості препарату (< 1 % дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолата мофетилу 93 % отриманої дози виділяється із сечею, а 6 % - з калом. Велика частина (приблизно 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ.Клінічно значущі концентрації МФК і МФКГ не можна видалити за допомогою гемодіалізу. Але при високих концентраціях МФКГ в плазмі (> 100 мг/мл) невелику кількість можна видалити.Концентрації 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти та глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, що визначаються клінічно, не видаляються шляхом гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти (> 100 мкг/мл) деяка його частина може бути видалена. Секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижують AUCМФК, перериваючи печінково-кишкову рециркуляцію.Фармакокінетика в особливих випадках. В дослідженнях з разовим прийомом препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 мл/хв/1,73 м2) AUCМФК була на 28 – 75 % більше, ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Після прийому разової дози AUCМФКГ в 3 – 6 разів більше у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, що узгоджується з відомими даними про виведення глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти печінкою. Досліджень багаторазового виведення мофетилу мікофенолату при тяжкій нирковій недостатності не проводились. У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC0-12 для 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти порівняна з такою у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримування, а середнє значення AUC0-12 для глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти в плазмі було в 2–3 рази більше. Хворі з ураженням печінки. У добровольців з алкогольним цирозом печінки після перорального прийому мофетилу мікофенолату не виявлено змін у фармакокінетиці 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти та глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, що вказує на те, що ураження паренхіми печінки не є протипоказанням для призначення мофетилу мікофенолату. Вплив печінкової патології на процес залежить від конкретного захворювання. У випадку захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад, первинний міліарний цироз) ефект може бути іншим. У хворих літнього віку (≥ 65 років) фармакокінетика не вивчалась.
Побічні дії:
Пацієнти, що отримують імуносупресивну терапію одночасно з мікофенолата мофетилом, знаходяться у групі ризику розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Це пов’язано з інтенсивністю та тривалістю імунодепресії, а не з компонентами препарату. Для того, щоб знизити ризик розвитку раку шкіри, необхідно зменшити тривалість дії сонячних та ультрафіолетових променів на шкіру, використовуючи захисний одяг та крем з високим рівнем захисту. В основному побічні реакції, пов’язані з прийомом мікофенолата мофетилу у комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, включають діарею, лейкопенію, сепсис, блювання, а також більш часті інфекції.Злоякісні новоутворення.У 0,4 - 1 % хворих після пересадки нирки, серця або печінки, за якими проводили спостереження не менше року і лікувались мофетилом мікофенолатом (в дозі 2 чи 3 г на добу) в комбінації з іншими імунодепресантами розвивались лімфопроліферативні захворювання або лімфоми. Карцинома шкіри (за винятком меланоми) спостерігалась у 1,6 - 4,2 % хворих, злоякісні новоутворення інших типів – у 0,7 - 2,1 % хворих. Трирічні дані щодо безпечності у пацієнтів після пересадки нирки або серця не виявили будь-яких неочікуваних змін за частотою злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. При лікуванні рефрактерного відторгнення нирки частота лімфом при середньому періоді спостереження до 42 місяців становила 3,9 %. Опортуністичні інфекції.Ризик опортуністичних інфекцій був підвищений у всіх пацієнтів і зростав із збільшенням сумарної дози імуносупресантів. При призначенні мофетилу мікофенолат (2 чи 3 г на добу) в комбінації з іншими імунодепресантами хворим, за якими проводили спостереження протягом року після пересадки нирки (у дозі 2 г на добу), серця та печінки, найчастішими інфекціями були кандидоз шкіри і слизових оболонок, цитомегаловірусна віремія/цитомегаловірусний синдром (13,5 %). Найпоширенішими опортуністичними інфекціями у пацієнтів, що приймали мікофенолата мофетил (2 г або 3 г щодобово) у комбінації з іншими імунодепресантами після пересадження нирки (терапія 2 г), печінки і серця (тривалістю 1 рік), були: кандидоз, що вражає шкіру та слизові оболонки, цитомегаловірус та герпес-вірусні інфекції. Відсоток хворих з цитомегаловірусною хворобою становив 13,5 %.Побічні ефекти, що спостерігалися у ≥ 10 % та у 3 - 10 % хворих, які лікувалися Селлсептом в комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами після пересадки нирки, серця та печінки.Пацієнти літнього віку (³ 65 років).Частіше можуть виникати побічні реакції через імуносупресію. Отримуючи мікофенолата мофетил у комбінованій імуносупресивній терапії, можуть мати ризик генералізованих інфекцій (включаючи цитомегаловірусну), шлунково-кишкових кровотеч, набряку легень.Побічні реакції у пацієнтів, що приймали мікофенолата мофетил після трансплантації нирки (терапія 2 г), серця і печінки та у комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами систематизовані в таблиці за частотою виникнення: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); іноді (>1/1000, ≤1/100); рідко (>1/10000, ≤1/1000); дуже рідко (≤1/10000), включаючи окремі повідомлення. Виявлені зміни по органах та системах Частота виникнення Небажані реакції (ефекти) Інфекції та інвазії дуже часто Сепсис, кандидоз шлунково-кишкового тракту, сечостатеві інфекції, herpes simplex, herpes zoster часто Пневмонія, грип, респіраторні інфекції, респіраторний кандидоз, шлунково-кишкові інфекції, кандидоз, гастроентерити, бронхіти, фарингіти, синусити, грибкові захворювання шкіри, вагінальний кандидоз, риніти. Доброякісні пухлини, злоякісні та неспецифічні новоутворення(включаючи кісти та поліпи) дуже часто - часто Рак шкіри, доброякісні пухлини. Система кровотворення дуже часто Лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, екхімози. часто Панцитопенія, лейкоцитоз, збільшення протромбінового й тромбопластинового часу. Метаболізм дуже часто Збільшення маси тіла, гіперволемія, порушення загоєння ран. часто Ацидоз, гіперкаліємія ,гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіперфосфатемія, гіперурикемія, подагра, анорексія, гіповолемія, спрага, схуднення, алкалоз. Нервова система дуже часто - часто Збудження, сплутана свідомість, депресія, тривога, патологічне мислення, безсоння, судоми, тремор, сонливість, міастенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія, делірій. Серцево-судинна система дуже часто Брадикардія, серцева недостатність, перикардіальний випіт. часто Тахікардія, стенокардія, артеріальна гіпотензія, тромбоз, втрата свідомості, вазодилатація; аритмії (суправентрикулярні й шлуночкові екстрасистоли, мерехтіння й тріпотіння передсердь, суправентрикулярні й шлуночкові тахікардії), зупинка серця, застійна серцева недостатність, легенева гіпертензія, вазоспазм, підвищення венозного тиску. Органи дихання дуже часто Фарингіт, пневмонія, бронхіт, бронхіальна астма, риніт, синусит, ателектаз. часто Набряк легень, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, плевральний випіт, диспное, кашель. Шлунково-кишковий тракт дуже часто Блювання, біль у животі, діарея, нудота. часто Шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт. Кишкова непрохідність, коліт, виразка шлунка, дуоденальна виразка, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка, дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, гастроентерит, мелена, ураження прямої кишки, панкреатит, окремі випадки атрофії кишкових ворсин. Гепатобіліарна система дуже часто - часто Гепатити, жовтяниця, гіпербілірубінемія. Шкіра та підшкірна клітковина дуже часто Оперізуючий лишай, підвищена пітливість. часто Висип, вугри, облисіння, доброякісні новоутворення шкіри, гіпертрофія шкіри, крововиливи, везикулобульозні висипи. Опорно-руховий апарат дуже часто - часто Артралгія, біль у суглобах, біль у м’язах, м’язова слабкість, остеопороз Сечостатева система дуже часто Гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, порушення функції нирок, олігурія. часто Ниркова недостатність, альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання й затримка сечі, набряк мошонки. Загальні реакції дуже часто Болі (у попереку, грудній клітці, гикавка. часто Набряк обличчя, гіпертермія, гарячка, біль, зниження маси тіла, дискомфорт, астенія, кісти (у тому числі лімфоцеле й гілроцеле), кровотечі, грижи , біль у ділянці таза, біль у шиї, блідість шкірних покривів. Органи відчуття дуже часто - часто Амбліопія, катаракта, кон’юнктивіт, порушення зору, глухоат, біль у вухаха, кровивилив в око, вестибулярні запаморочення. Ендокринна система часто Цукровий діабет, захворювання паращитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз. Біохімічні показники крові дуже часто - часто Підвищення печінкових ферментів, збільшення креатиніну, лактат дегідрогенази, сечовини, лужної фосфатази в крові, гіпопротеїнемія, гіпохлоремія. Також можливі побічні реакції:коліт, включаючи цитомегаловірусний коліт (≥1/100 к <1/10), панкреатит (≥1/100 к <1/10), атрофія кишкових ворсинок; небезпечні для життя інфекції, включаючи менінгіт, ендокардит, туберкульоз і нетипова мікобактеріальна інфекція; агранулоцитоз (≥1/1000 к <1/100) та нейропенія; апластична анемія і пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, пов’язана з мікофенолата мофетилом, деякі з них були фатальними, реакції гіперчутливості, включаючи набряк та анафілактичну реакцію.У пацієнтів, яких лікували мофетилом мікофенолатом, були зареєстровані випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним кінцем. Ці пацієнти мали фактори ризику розвитку прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи лікування імуносупресантами та погіршення функції імунної системи. Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мофетилу мікофенолат з іншими імуносупресивними препаратами під час вагітності.