Механізм діїЛіксисенатид являє собою потужний та селективний агоніст рецепторів ГПП-1. Рецептори ГПП-1 є мішенню природного ГПП-1, ендогенного гормону інкретину, який потенціює глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Дія ліксисенатиду опосередкована специфічною взаємодією препарату з рецепторами ГПП-1, що призводить до підвищення рівня внутрішньоклітинного циклічного аденозину монофосфату (цАМФ). Ліксисенатид стимулює секрецію інсуліну при підвищенні рівня глюкози крові, але не при нормальному рівні глюкози, що обмежує ризик гіпоглікемії. Паралельно пригнічується секреція глюкагону. При гіпоглікемії рятувальний механізм секреції глюкагону зберігається. Ліксисенатид гальмує випорожнення шлунка, таким чином знижуючи ступінь переносу глюкози, що міститься в їжі, в систему кровообігу. Фармакодинаміка. При застосуванні один раз на добу ліксисенатид покращує глікемічний контроль шляхом миттєвого та тривалого ефектів зниження концентрації глюкози як після їжі, так і натщесерце у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Вплив препарату на постпрандіальний рівень глюкози був підтверджений в ході 4-тижневих клінічних досліджень в порівнянні з ліраглютидом в дозі 1,8 мг. Зниження від вихідного рівня показника AUC 0:30-4:30h глюкози плазми крові після пробного прийому їжі становило: ‑227,25 год·мг/дл (-12,61 год·ммоль/л) у групі лікування ліксисенатидом і -72,83 год·мг/дл (-4,04 год·ммоль/л) у групі лікування ліраглутидом. Клінічна ефективність. Вплив препарату Ліксумія® на глікемічний контроль оцінювали в ході 6 рандомізованих, подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень та одного рандомізованого, відкритого дослідження з активним контролем у порівнянні з ексенадитом. В цих дослідженнях брали участь 3825 пацієнтів (48,2 % - чоловіки та 51,8 % − жінки) з цукровим діабетом типу 2 (2445 пацієнтів було рандомізовано до групи ліксисенатиду).768 пацієнтів (з яких 447 було рандомізовано до групи ліксисенатиду) були у віці від 65 років та старше, а 103 пацієнти (з яких 57 було рандомізовано до групи ліксисенатиду) були у віці від 75 років.У ході завершених клінічних досліджень ІІІ фази було продемонстровано, що більш ніж 90 % пацієнтів були здатні залишатися на підтримуючій дозі препарату Ліксумія® у 20 мкг один раз на добу наприкінці основного 24-тижневого періоду терапії. Додаткова терапія пероральними протидіабетичними засобами. Для застосування препарату Ліксумія® одночасно з метформіном, похідними сульфонілсечовини, піоглітазоном або з комбінацією цих лікарських засобів показано статистично значуще зниження рівня HbA1c, рівня глюкози натщесерце та 2-годинного постпрандіального рівня глюкози після тестового прийому їжі в порівнянні з плацебо наприкінці основного 24-тижневого періоду терапії (Таблиці 2 та 3). Зниження HbA1c було статистично значущим при застосуванні препарату один раз на добу незалежно від того, застосовувався препарат вранці або ввечері.Цей вплив на показник HbA1c зберігався у довгострокових дослідженнях тривалістю до 76 тижнів.Як додаткова терапія до метформіну окремо. Таблиця 2. Плацебо-контрольовані клінічні дослідження в комбінації з метформіном (результати після 24 тижнів терапії).
| Метформін як основна терапія |
Ліксисенатид 20 мкг | Плацебо (N=159) | Ліксисенатид 20 мкг | Плацебо (N=170) |
Двоетапне початкове дозування* (N=160) | Вранці (N=255) | Ввечері (N=255) |
Середній рівень HbA1c (%): Вихідний рівень Середня зміна (за методом найменших квадратів) відносно вихідного рівня | 7,99 0,92 | 8,03 0,42 | 8,07 0,87 | 8,07 0,75 | 8,02 0,38 |
Пацієнти (%), що досягли рівня HbA1c < 7,0% | 47,4 | 24,1 | 43,0 | 40,6 | 22,0 |
Середня маса тіла (кг): Вихідний рівень Середня зміна (за методом найменших квадратів) відносно вихідного рівня | 90,30 2,63 | 87,86 1,63 | 90,14 2,01 | 89,01 2,02 | 90,40 1,64 |
У дослідженні з активним контролем в кінці основного 24-тижневого періоду лікування спостерігалися зниження показника HbA1c на -0,79 % при застосуванні препарату Ліксумія® один раз на добу порівняно з ‑0,96 % на фоні застосування ексенатиду двічі на добу з середнім значенням різниці між групами лікування 0,17 % (95 % ДІ: 0,033, 0,297) і подібний відсоток пацієнтів, які досягли показника HbA1c нижче 7 %, у групі лікування ліксисенатидом (48,5 %) і групі лікування ексенатидом (49,8 %). Частота виникнення нудоти становила 24,5 % у групі лікування ліксисенатидом порівняно з 35,1 % у групі лікування ексенатидом двічі на добу, а частота виникнення симптомної гіпоглікемії при лікуванні ліксисенатидом становила 2,5 % протягом основного 24-тижневого періоду лікування порівняно з 7,9 % у групі лікування ексенатидом.Як додаткова терапія до похідних сульфонілсечовини окремо або в комбінації з метформіном.Таблиця 3. Плацебо-контрольовані дослідження ліксисенатиду в комбінації з похідними сульфонілсечовини (результати після 24 тижнів терапії).
| Похідні сульфонілсечовини як основна терапія з метформіном та без нього |
Ліксисенатид 20 мкг (N=570) | Плацебо (N=286) |
Середній рівень HbA1c (%): Вихідний рівень Середня зміна (за методом найменших квадратів) відносно вихідного рівня | 8,28 0,85 | 8,22 0,10 |
Пацієнти (%), що досягли рівня HbA1c < 7,0 % | 36,4 | 13,5 |
Середня маса тіла (кг): Вихідний рівень Середня зміна (за методом найменших квадратів) відносно вихідного рівня | 82,58 1,76 | 84,52 0,93 |
Як додаткова терапія до піоглітазону окремо або в комбінації з метформіном. У клінічному дослідженні додавання ліксисенатиду до піоглітазону у комбінації з метформіном або без нього у пацієнтів з недостатнім контролем захворювання при прийомі піоглітазону в кінці основного 24-тижневого періоду лікування призводило до зниження HbA1c від вихідного рівня на 0,90 % порівняно зі зниженням цього показника від вихідного рівня у групі плацебо на 0,34 %. У кінці основного 24-тижневого періоду лікування 52,3 % пацієнтів, які отримували ліксисенатид, досягли показника HbA1c нижче 7% порівняно з 26,4 % у групі плацебо. Протягом основного 24-тижневого періоду лікування нудота відмічалася у 23,5 % пацієнтів у групі лікування ліксисенатидом порівняно з 10,6 % пацієнтів у групі плацебо, а симптомна гіпоглікемія спостерігалася у 3,4 % пацієнтів, які отримували ліксисенатид, порівняно з 1,2 % пацієнтів у групі плацебо. Як додаткова терапія до базального інсуліну. Застосування препарату Ліксумія® додатково до базального інсуліну окремо або в комбінації з базальним інсуліном та метформіном, або в комбінації з базальним інсуліном та похідними сульфонілсечовини призводить до клінічно та статистично значущого зниження рівнів НвА1с та 2-годинного постпрандіального рівня глюкози після тестового прийому їжі в порівнянні з плацебо. Таблиця 4. Плацебо-контрольовані дослідження в комбінації з базальним інсуліном (результати після 24 тижнів терапії).
| Базальний інсулін як основна терапія | Базальний інсулін як основна терапія |
Окремо або в комбінації з метформіном | Окремо або в комбінації з похідними сульфонілсечовини* |
Ліксисенатид 20 мкг (N=327) | Плацебо (N=166) | Ліксисенатид 20 мкг (N=154) | Плацебо (N=157) |
Середній рівень HbA1c (%): Вихідний рівень Середня зміна (за методом найменших квадратів) відносно вихідного рівня | 8,39 0,74 | 8,38 0,38 | 8,53 0,77 | 8,53 0,11 |
Пацієнти (%) з досягнутим рівнем HbA1c < 7,0% | 28,3 | 12,0 | 35,6 | 5,2 |
Середня тривалість лікування базальним інсуліном на початок дослідження (роки) | 3,06 | 3,2 | 2,94 | 3,01 |
Середня зміна дози базального інсуліну (В ОД): Вихідний рівень Середня зміна (за методом найменших квадратів) відносно вихідного рівня | 53,62 5,62 | 57,65 1,93 | 24,87 1,39 | 24,11 0,11 |
Середня маса тіла (кг): Вихідний рівень Середня зміна (за методом найменших квадратів) відносно вихідного рівня | 87,39 1,80 | 89,11 0,52 | 65,99 0,38 | 65,60 0,06 |
*Проведено на азіатській популяції.Клінічне дослідження проводилося за участю пацієнтів, які раніше не отримували інсулін, з недостатнім контролем захворювання при застосуванні пероральних протидіабетичних засобів. Це дослідження складалося з 12-тижневого ввідного періоду з початком введення і титруванням дози інсуліну гларгін і 24-тижневого періоду лікування, протягом якого пацієнти отримували ліксисенатид або плацебо у комбінації з інсуліном гларгін і метформіном разом з тіазолідиндіоном або без нього. Протягом цього періоду постійно проводилося титрування дози інсуліну гларгін. Протягом 12-тижневого ввідного періоду додаткове призначення і титрування дози інсуліну гларгін призводило до зниження показника HbA1c приблизно на 1 %. Додавання ліксисенатиду спричинило статистично значуще додаткове зниження HbA1c на 0,71 % у групі лікування ліксисенатидом порівняно з 0,40 % у групі плацебо. У кінці 24-тижневого періоду лікування 56,3 % пацієнтів, які отримували ліксисенатид, досягли показника HbA1c нижче 7 % порівняно з 38,5 % пацієнтів у групі плацебо. Протягом 24‑тижневого періоду лікування 22,4 % пацієнтів, які отримували ліксисенатид, відмітили щонайменше один епізод симптоматичної гіпоглікемії порівняно з 13,5 % пацієнтів у групі плацебо. Частота виникнення гіпоглікемії переважно збільшувалася у групі лікування ліксисенатидом протягом перших 6 тижнів лікування, а в подальшому була такою ж, як у групі плацебо. Рівень глюкози натщесерце. Наприкінці основного 24-тижневого періоду терапії в ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень зниження рівнів глюкози натщесерце, досягнуте терапією препаратом Ліксумія®, склало від 0,42 ммоль/л до 1,19 ммоль/л у порівнянні з вихідним рівнем. Постпрандіальний рівень глюкози. Терапія препаратом Ліксумія® призвела до статистично значущого зниження 2-годинного постпрандіального рівня глюкози після тестового прийому їжі в порівнянні з плацебо незалежно від типу основної терапії. Наприкінці основного 24-тижневого періоду терапії зниження рівня глюкози, викликане препаратом Ліксумія®, коливалося від 4,51 ммоль/л до 7,96 ммоль/л відносно вихідного рівня в рамках всіх досліджень, в ході яких проводили визначення постпрандіального рівня глюкози; у 26,2-46,8 % пацієнтів зміна 2-годинного постпрандіального рівня глюкози була нижче 7,8 ммоль/л.Маса тіла. Застосування препарату Ліксумія® в комбінації з метформіном та/або з сульфонілсечовиною призводило до стійкої зміни маси тіла від вихідного рівня в усіх контрольованих дослідженнях в межах від -1,76 кг до -2,96 кг в кінці основного 24-тижневого періоду лікування. Зміна маси тіла від вихідного рівня в межах від -0,38 кг до -1,80 кг також спостерігалася у пацієнтів, які отримували ліксисенатид і стабільну дозу базального інсуліну у якості монотерапії або у комбінації з метформіном або похідним сульфонілсечовини. У пацієнтів, яким вперше призначили інсулін, маса тіла майже не змінювалася в групі лікування ліксисенатидом, тоді як в групі плацебо спостерігалося її збільшення. Зниження маси тіла зберігалося в довгострокових дослідженнях тривалістю до 76 тижнів.Зниження маси тіла не залежало від частоти виникнення нудоти та блювання. Функція β-клітин. У клінічних дослідженнях препарат Ліксумія® покращував функцію β-клітин, згідно з оцінкою методом моделі оцінки гомеостазу для функції β-клітин (індекс HOMA). Відновлення першої фази секреції інсуліну та покращення другої фази секреції інсуліну у відповідь на внутрішньовенне болюсне введення глюкози було продемонстровано у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (n=20) після одноразового введення препарату Ліксумія®.Оцінка серцево-судинних функцій. У жодних плацебо-контрольованих дослідженнях III фази у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу не спостерігалося підвищення середнього значення частоти серцевих скорочень.У плацебо-контрольованих дослідженнях III фази відмічалося зниження середнього систолічного і діастолічного артеріального тису на величини до 2,1 мм рт. ст. і 1,5 мм рт. ст. відповідно. Метааналіз усіх оцінюваних незалежними експертами серцево-судинних подій (смерть від серцево-судинної патології, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, госпіталізація з приводу серцевої недостатності і процедура реваскуляризації коронарних артерій), які спостерігалися в 8 плацебо-контрольованих дослідженнях III фази, що включили 2673 пацієнти з цукровим діабетом 2 типу, які отримували лікування ліксисенатидом, і 1448 пацієнтів, які отримували плацебо, показав відношення ризиків 1,03 (95 % довірчий інтервал 0,64; 1,66) для ліксисенатиду порівняно з плацебо. Кількість цих подій у клінічних дослідженнях була низькою (1,9 % у пацієнтів, які отримували лікування ліксисенатидом, і 1,8 % у пацієнтів з групи плацебо), що не дає можливості зробити які-небудь чіткі висновки. Частота виникнення окремих СС подій (ліксисенатид порівняно з плацебо) була такою: смерть від серцево-судинної патології (0,3 % порівняно з 0,3 %), нефатальний інфаркт міокарда (0,4 % порівняно з 0,4 %), нефатальний інсульт (0,7 % порівняно з 0,4 %), госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії (нуль порівняно з 0,1 %),госпіталізація з приводу серцевої недостатності (0,1 % порівняно з нулем) і процедура реваскуляризації коронарних артерій (0,7 % порівняно з 1,0 %). Діти. Європейське агентство лікарських засобів відклало зобов’язання надати результати досліджень з вивчення препарату Ліксумія® у одній або більше субпопуляцій дітей з цукровим діабетом 2 типу (інформація щодо застосування препарату у дітей наведена у розділі Діти). Фармакокінетика Абсорбція. Після підшкірного введення препарату пацієнтам з цукровим діабетом типу 2 абсорбція ліксисенатиду протікає швидко і не залежить від застосованої дози. Незалежно від дози та від того, чи введений ліксисенатид одноразово чи в декількох дозах, медіанний tmax у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу становить від 1 до 3,5 години. Відсутні клінічно значущі відмінності в швидкості абсорбції ліксисенатиду після підшкірного введення у ділянку живота, стегна або руки.Розподіл. Ліксисенатид характеризується середнім (55 %) рівнем зв’язування з білками плазми людини. Уявний об’єм розподілу після підшкірного введення ліксісенатиду (Vz/F) становить приблизно 100 л. Біотрансформація і виведення. Як всі білки, ліксисенатид виводиться шляхом клубочкової фільтрації з подальшою канальцевою реабсорбцією та подальшою метаболічною деградацією до пептидів меншої маси та амінокислот, які знову приєднуються до білкового метаболізму.Після багаторазового введення у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу середній термінальний час напіввиведення становив близько 3 годин, а середній уявний кліренс (CL/F) був приблизно 35 л/год. Особливі популяції. Пацієнти з нирковою недостатністю. Відсутні суттєві відмінності середнього кліренсу, Cmax та AUC ліксисенатиду у пацієнтів з нормальною нирковою функцією та пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта-Голта, 50–80 мл/хв). У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) AUC збільшувалася на 24 %, а у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв) – на 46 %. Пацієнти з печінковою недостатністю. Оскільки ліксисенатид виводиться головним чином нирками, не проводилося жодних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з гострою або хронічною печінковою недостатністю. Не очікується, що порушення печінкової функції впливатимуть на фармакокінетику ліксисенатиду. Стать. Стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду. Раса. Етнічне походження не спричиняє клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду, про що свідчать результати фармакокінетичних досліджень, проведених з участю пацієнтів європейського, японського та китайського походження.Пацієнти літнього віку. Вік не спричиняє клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду. У дослідженні фармакокінетики у людей похилого віку без цукрового діабету введення ліксисенатиду в дозі 20 мкг призводило до середнього підвищення AUC ліксисенатиду у цих осіб на 29 % (11 учасників віком 65–74 років і 7 учасників віком ≥75 років) порівняно з 18 учасниками віком від 18 до 45 років, що, ймовірно, пов’язане зі зниженням функції нирок у групі пацієнтів похилого віку. Маса тіла. Маса тіла не мала клінічно значущого впливу на AUC ліксисенатиду. Доклінічні дані з безпечності. За даними доклінічних досліджень з оцінки фармакологічних та токсикологічних властивостей препарату не виявлено жодних свідоцтв особливих ризиків для людини. У дворічних дослідженнях канцерогенності при підшкірному введенні у мишей та щурів спостерігалися нелетальні С-клітинні пухлини щитоподібної залози, які вважалися зумовленими негенотоксичним механізмом, опосередкованим рецептором GLP‑1, до якого гризуни особливо чутливі. C-клітинна гіперплазія і аденома спостерігалися у щурів на фоні застосування усіх досліджуваних доз, а максимальну дозу відсутності спостережуваних побічних явищ (NOAEL) не можна було визначити. У мишей ці ефекти виникали при рівні експозиції, що у 9,3 рази перевищував експозицію у людей при застосуванні терапевтичних доз препарату. У мишей не спостерігалося С-клітинних карцином, а у щурів вони виникали при рівні експозиції, що приблизно у 900 разів перевищував експозицію у людей при застосуванні терапевтичних доз. У дворічному дослідженні канцерогенності при підшкірному введенні у мишей відмічено 3 випадки аденокарциноми в ендометрії зі статистично значущим підвищенням частоти цього захворювання в групі застосування середніх доз препарату, які створювали рівень експозиції, що перевищував експозицію у людей у 97 разів. Не було відмічено жодних ефектів, пов’язаних із застосуванням препарату. Дослідження на тваринах не вказують на який-небудь безпосередній шкідливий вплив препарату на фертильність самців і самок щурів.У собак, які отримували ліксисенатид, спостерігалися зворотні порушення у яєчках і придатках яєчників. У здорових чоловіків не відмічено жодного впливу препарату на сперматогенез, пов’язаний із застосуванням препарату. У дослідженнях з вивчення впливу препарату на внутрішньоутробний розвиток у щурів на фоні усіх досліджуваних доз ліксисенатиду (за рівня експозиції, що у 5 разів перевищував експозицію у людей) і у кролів при введенні високих доз препарату (за рівня експозиції, що у 32 рази перевищував експозицію у людей) спостерігалися вади розвитку, сповільнення росту плода, затримка осифікації і побічні ефекти з боку скелета. В обох видів дослідних тварин відмічалася невелика токсична дія на материнський організм, що проявлялася у вигляді зменшення споживання їжі та зниження маси тіла. Ріст новонароджених дитинчат був сповільнений серед самців щурів, які піддавалися дії високих доз ліксисенатиду протягом пізнього гестаційного періоду і лактації, з невеликим збільшенням смертності щурят.