Брецер інструкція по застосуванню

Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд., Індія.

дільниця № 42, 45, 46, с. Бачупалі, округ Медчал Малкайгірі, штат Телангана, Бачупалі Мандал

Антинеопластичні засоби.

Фармакодинаміка.Бортезоміб є інгібітором протеасом. Він спеціально розроблений для пригнічення хімотрипсиноподібної дії протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, що розщеплює кон’юговані з убіквітином білки. Убіквітино-протеасомний шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S запобігає цьому цільовому протеолізу і впливає на декілька сигнальних каскадів всередині клітин, що призводить до апоптозу ракової клітини. Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жодних з великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і має селективність до протеасоми, що перевищує більше ніж у 1500 разів селективність до наступного цільового ензиму. Кінетика пригнічення протеасоми оцінювалася in vitro; спостерігалася дисоціація бортезомібу від протеасоми з t½ 20 хвилин, що свідчило про оборотність пригнічення протеасоми бортезомібом. Бортезоміб, викликаючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи зміну регуляторних білків, що контролюють прогресування клітинного циклу та активацію ядерного фактора каппа В (NF-kB), але не обмежуючись цим. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу. Фактор NF-kB є фактором транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Експерименти продемонстрували, що бортезоміб має цитотоксичні властивості щодо багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини мають більшу схильність до апоптозу, спричиненого пригніченням протеасоми, ніж нормальні клітини. При проведенні досліджень з використанням багатьох доклінічних моделей пухлин in vivo, включаючи множинну мієлому, бортезоміб викликав уповільнення пухлинного росту.Дані досліджень впливу бортезомібу з використанням моделей in vitro, ex vivo та на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою та поширеним остеолізом, які отримували бортезоміб.Фармакокінетика.ВсмоктуванняПісля внутрішньовенного болюсного введення у дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв середні максимальні плазматичні концентрації бортезомібу після першої дози становили 57 та 112 нг/мл відповідно. При введенні наступних доз спостерігалися середні максимальні плазматичні концентрації у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.Після внутрішньовенної болюсної або підшкірної ін’єкції у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою загальна системна експозиція після багаторазового введення (AUClast) була еквівалентною для підшкірних та внутрішньовенних введень. Концентрація Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast дорівнювало 0,99, а 90 % довірчі інтервали дорівнювали 80,18–122,80 %.РозподілСередній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні у дозах 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це свідчить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мл зв’язування препарату з білками плазми крові людини in vitro становить в середньому 82,9 %. Фракція бортезомібу, пов’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.МетаболізмУ дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини та ізоферментів цитохрому Р450, кодованих кДНК людини, окислювальний метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами цитохрому Р450, а саме 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборування до двох деборованих метаболітів, що потім піддаються гідроксилюванню з утворенням декількох інших метаболітів. Метаболіти деборованого бортезомібу не мають властивостей інгібіторів протеасоми 26S.ВиведенняСередній період напіввиведення (t1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після введення першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після введення першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно і знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після введення наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.Окремі групи пацієнтівПорушення функції печінкиВплив порушення функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, які отримували бортезоміб у дозах від 0,5 до 1,3 мг/м2.Порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки, легкий ступінь порушення функції печінки не змінював стандартизований за дозою показник AUC бортезомібу. Проте середні значення стандартизованого за дозою показника AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із середнім або тяжким порушенням функції печінки. Пацієнтам із середнім або тяжким порушенням функції печінки рекомендується застосовувати нижчу стартову дозу, а також такі пацієнти потребують ретельного нагляду (див. таблицю 5).Порушення функції нирокФармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різними ступенями порушень функції нирок, які були класифіковані за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥60 мл/хв/1,73 м2), легке порушення (CrCL = 40–59 мл/хв/1,73 м2), середнє порушення (CrCL = 20–39 мл/хв/1,73 м2) та тяжке порушення (CrCL <20 мл/хв/1,73 м2). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження. Пацієнтам вводили бортезоміб внутрішньовенно у дозах 0,7–1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Експозиція бортезомібу (стандартизовані за дозою показники AUC та Cmax) була порівнянна серед усіх груп.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).Лікування прогресуючої множинної мієломи в якості монотерапії або в комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не підлягають трансплантації (терапія другої лінії).Лікування множинної мієломи в складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб 3,5 мг слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. Не застосовуйте бортезоміб інтратекально.Відтворення/приготування розчину для внутрішньовенного введення.Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал. Слід застосовувати відповідну асептичну методику. Відтворення слід проводити з використанням 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для отримання кінцевої концентрації бортезомібу 1 мг/мл. Відтворений розчин має бути прозорим та безбарвним.Парентеральні лікарські засоби перед введенням потрібно перевіряти візуально щодо наявності механічних включень та знебарвлення, якщо розчин та контейнер дають змогу це зробити. Якщо спостерігається будь-яка зміна кольору або наявність механічних включень, відтворений розчин не слід використовувати.Стабільність. Флакони бортезомібу для ін’єкцій, що не відкривалися, є стабільними до дати, вказаної на упаковці, за умови зберігання в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.Бортезоміб для ін’єкцій не містить антимікробних консервантів. Відтворений розчин бортезомібу для ін’єкцій слід вводити протягом 8 годин з моменту приготування. За умови відтворення відповідно до вказівок, бортезоміб для ін’єкцій може зберігатися при температурі 20–25 °C. Відтворений розчин перед введенням може зберігатися в оригінальному флаконі та/або шприці. Розчин може зберігатися у шприці протягом часового проміжку до 8 годин, проте загальний час зберігання відтвореного розчину не повинен перевищувати 8 годин в умовах звичайного внутрішнього освітлення.

Інтратекальне введення Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб 3,5 мг слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. Не застосовуйте бортезоміб інтратекально.Шлунково-кишкова токсичністьЛікування бортезомібом дуже часто супроводжується шлунково-кишковою токсичністю, включаючи нудоту, діарею, блювання та запор. Спостерігалися нечасті випадки непрохідності кишечнику. Таким чином, пацієнти із запором потребують ретельного нагляду.Гематологічна токсичністьЛікування бортезомібом дуже часто пов’язане з гематологічною токсичністю (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Найчастіша гематологічна токсичність – оборотна тромбоцитопенія. Найменша кількість тромбоцитів спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Ознак кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. Найнижча середня виміряна кількість тромбоцитів складала приблизно 40 % вихідного рівня. У пацієнтів з поширеною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при вихідному рівні тромбоцитів <75 000/мкл у 90 % пацієнтів кількість тромбоцитів була ≤25 000/мкл під час досліджень, включаючи 14 % з кількістю тромбоцитів <10 000/мкл; на відміну від цього, при вихідному рівні тромбоцитів >75 000/мкл тільки 14 % пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤25×109/л під час досліджень. Кількість тромбоцитів слід визначати перед кожною дозою бортезомібу. Лікування бортезомібом слід призупинити, якщо кількість тромбоцитів становить <25 000/мкл, а при застосуванні у комбінації з мелфаланом та преднізоном – якщо кількість тромбоцитів становить ≤30 000/мкл; після відновлення показників лікування слід продовжити із застосуванням зменшених доз. Потенційну користь лікування слід ретельно зважити порівняно з ризиками, особливо за наявності помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотечі.Таким чином, під час лікування бортезомібом слід часто проводити повний аналіз крові з підрахунком формених елементів, включаючи тромбоцити.Реактивація вірусу Herpes zosterСлід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують лікування бортезомібом. У пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу множинної мієломи, загальна частота випадків реактивації вірусу Herpes zoster була вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон, порівняно з комбінацією мелфалан + преднізон (14 % у порівнянні з 4 % відповідно).Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) У пацієнтів, які отримували лікування бортезомібом, були зареєстровані дуже рідкі випадки інфікування вірусом JC (Джона Каннінгема) з невідомої причини, що призводило до розвитку ПМЛ та смерті. Пацієнти з діагнозом ПМЛ одночасно отримували імуносупресивну терапію, або таку терапію проводили раніше. У більшості випадків ПМЛ була діагностована протягом 12 місяців з моменту першого введення бортезомібу. Пацієнти потребують ретельного регулярного нагляду щодо появи будь-яких нових або погіршення існуючих неврологічних симптомів, що можуть свідчити про можливість ПМЛ в рамках диференціальної діагностики патології ЦНС. У разі підозри на діагноз ПМЛ пацієнтів слід направити на консультацію до фахівця з ПМЛ і провести відповідні діагностичні заходи щодо ПМЛ. Припинити застосування бортезомібу при підтвердженні діагнозу ПМЛ.Периферична нейропатіяЛікування препаратом бортезоміб дуже часто пов’язано з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Проте повідомлялося про випадки гострої рухової нейропатії з сенсорною периферичною нейропатією або без неї. Частота випадків периферичної нейропатії зростає на початку лікування і досягає максимуму на 5-му циклі.Рекомендується проводити ретельний нагляд за пацієнтами щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість. Пацієнтам з появою або посиленням існуючої периферичної нейропатії необхідно провести неврологічне обстеження і може бути потрібна корекція дози та режиму введення бортезомібу. При застосуванні одного препарату у пацієнтів з множинною мієломою корекція нейропатії досягалася шляхом застосування підтримуючої терапії та інших методів лікування, при цьому покращення спостерігалося у 51 % пацієнтів з периферичною нейропатією 2-го ступеня. Стан відновився у 71 % пацієнтів з периферичною нейропатією 3-го або 4-го ступеня або з периферичною нейропатією, що призвела до припинення лікування.Окрім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці небажані ефекти обмежена.СудомиУ пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі відзначалися нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів з факторами ризику розвитку судом необхідно додержуватись особливої обережності.ГіпотензіяТерапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною/постуральною гіпотензією. Більшість небажаних ефектів є легкими або помірними та спостерігаються протягом усього лікування. Пацієнти, у яких розвивається ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу, не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребують лікування з приводу ортостатичної гіпотензії. У меншої кількості пацієнтів з ортостатичною гіпотензією спостерігалися епізоди непритомності. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу. Механізм розвитку такого явища невідомий, хоча є можливим зв’язок з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу, або бортезоміб може погіршувати фонове захворювання, в т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Лікування пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність при застосуванні лікарських засобів, що спричиняють гіпотензію, а також пацієнтів з дегідратацією внаслідок рецидивуючої діареї або блювання необхідно проводити з обережністю. Тактика ведення ортостатичної/постуральної гіпотензії може включати корекцію дозування гіпотензивних препаратів, регідратацію або введення мінералокортикостероїдів та/або симпатоміметиків. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення запаморочення, переднепритомних станів або епізодів непритомності.Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)Повідомлялось про випадки СОЗЛ у пацієнтів, які отримували бортезоміб. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко прогресує, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші порушення з боку органів зору та неврологічні порушення. Для підтвердження діагнозу використовують діагностичні методи візуалізації головного мозку, переважно МРТ (магнітно-резонансну томографію). При появі СОЗЛ необхідно припинити лікування бортезомібом. Безпека повторного застосування бортезомібу у пацієнтів із СОЗЛ в анамнезі невідома.Серцева недостатністьПри лікуванні бортезомібом відмічалися випадки гострого розвитку або посилення існуючої застійної серцевої недостатності та/або появи зменшеної фракції викиду лівого шлуночка. Розвитку симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнти із захворюваннями серця або факторами ризику розвитку таких захворювань потребують ретельного нагляду.Дослідження ЕКГСпостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT, причинність встановлена не була.Порушення з боку легеньУ пацієнтів, які приймали бортезоміб, спостерігалися рідкі випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків були смертельними. Перед початком лікування рекомендується зробити рентгенографію органів грудної клітки для визначення потреби додаткових діагностичних заходів та характеристики вихідного рівня для порівняння з потенційними легеневими змінами після лікування. У разі виникнення нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, задишка) слід провести швидку діагностичну оцінку та призначити відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути співвідношення користь/ризик перед продовженням лікування бортезомібом.Під час клінічного дослідження два пацієнти (з двох), які отримували високу дозу цитарабіну (2 г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин з даунорубіцином та бортезомібом з приводу рецидивуючого гострого мієломного лейкозу, померли від СГДН на початку курсу лікування, після чого дослідження було припинено. Таким чином, цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендується.Порушення функції нирокУ пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються ускладнення з боку нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок потребують ретельного нагляду.Порушення функції печінкиБортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів з середніми або тяжкими порушеннями функції печінки експозиція бортезомібу збільшується, тому при лікуванні таких пацієнтів дози бортезомібу слід знижувати та проводити ретельне спостереження щодо проявів токсичності.Реакції з боку печінкиНадходили повідомлення про рідкі випадки печінкової недостатності у пацієнтів з серйозними фоновими захворюваннями, яким одночасно з бортезомібом призначали ще кілька лікарських засобів. Також повідомлялося про інші реакції з боку печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит. Такі зміни могли бути оборотними після відміни бортезомібу. Синдром лізису пухлиниУ зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним препаратом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику розвитку синдрому лізису пухлини входять пацієнти з високим пухлинним навантаженням перед початком лікування. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду та вжиття необхідних заходів.Одночасне застосування лікарських засобівПацієнти потребують ретельного нагляду при застосуванні бортезомібу у комбінації із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С19.Слід підтвердити нормальну функцію печінки та дотримуватись обережності щодо пацієнтів, які отримують пероральні гіпоглікемічні засоби.Реакції, потенційно опосередковані імунокомплексомРеакції, потенційно опосередковані імунокомплексом, такі як реакція по типу сироваткової хвороби, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. У разі виникнення серйозних реакцій бортезоміб слід відмінити.Застосування у період вагітності або годування груддю.ВагітністьНемає клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу не виявлені. У доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось. Бортезоміб не рекомендується застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки передбачає лікування бортезомібом.Контрацепція у жінок та чоловіківНемає клінічних даних щодо впливу бортезомібу під час вагітності. Пацієнтів інформують про необхідність застосування ефективної контрацепції під час лікування і протягом трьох місяців після припинення терапії бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовують під час вагітності або при настанні вагітності, пацієнтів слід поінформувати про можливу небезпеку для плода.Годування груддюНевідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.ФертильністьДосліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводилося.ДітиБортезоміб не призначений для застосування дітям через недостатність даних відносно його безпеки та ефективності.Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу може бути пов’язане із втомою, запамороченням, непритомністю, ортостатичною/постуральною гіпотензією та порушенням зору. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії).Монотерапія.Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.Рекомендації щодо корекції дози та відновлення лікування бортезомібом у якості монотерапії.У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знижувати до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 знижувати до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.Таблиця 1.Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом нейропатії. Тяжкість нейропатії Зміна дози та частоти введення І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій Доза та режим введення не потребують корекції І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)** Знизити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)*** Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія Припинити застосування бортезомібу * На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, не постільний режим.Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовується у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування впродовж більше 8 циклів. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування до тих пір, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.Комбінована терапія з дексаметазоном.Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.Дексаметазон застосовується перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при лікуванні в якості монотерапії, наведені вище.Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.Бортезоміб вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1–4 бортезоміб вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8‑й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5–9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (1‑й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.Мелфалан та преднізон застосовується перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.Таблиця 2.Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном.

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та ЗА4. Виходячи з незначного внеску CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7 %), впливу фенотипу з низькою активністю CYP2D6 на загальний розподіл препарату не очікується.Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, продемонструвало середнє збільшення AUC бортезомібу на 35 %. Таким чином, під час лікування бортезомібом у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) пацієнти потребують ретельного нагляду.Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, не продемонструвало значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу рифампіцину, потужного індуктора CYРЗА4, продемонструвало середнє зменшення AUC бортезомібу на 45 %. Таким чином, одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYРЗА4 (наприклад з рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та препаратами звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність може бути знижена.У дослідженні лікарських взаємодій з оцінкою впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, не було продемонстровано суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу.Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу комбінації мелфалану та преднізону на бортезоміб продемонструвало середнє збільшення AUC бортезомібу на 17 %. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі.У пацієнтів з цукровим діабетом, які застосовували пероральні гіпоглікемічні препарати, були зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом можуть потребувати ретельного контролю рівня глюкози в крові та корекції дози антидіабетичних препаратів.

За рецептом.